一种绿原酸衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112341355A(43)申请公布日2021.02.09(21)申请号202011242960.0A61K31/216(2006.01)(22)申请日2020.11.09A61K31/405(2006.01)A61P3/06(2006.01)(71)申请人中国医学科学院药用植物研究所地址100193北京市海淀区马连洼北路151号中国医学科学院药用植物研究所(72)发明人田瑜许旭东郭鹏尚海张希(74)专利代理机构北京精金石知识产权代理有限公司11470代理人尉月丽(51)Int.Cl.C07C235/40(2006.01)C07C231/12(2006.01)C07D317/68(2006.01)C07D405/12(2006.01)A61K31/223(2006.01)权利要求书3页说明书10页附图1页(54)发明名称一种绿原酸衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供了一种绿原酸衍生物及其制备和应用，涉及药物化学和治疗学领域。该种绿原酸衍生物，以绿原酸为原料，保留绿原酸的骨架结构，以氨基酸酯盐酸盐对绿原酸进行修饰，合成了新型的具有降脂活性的绿原酸衍生物。其相对于之前的绿原酸衍生物，合成方法简便、制备过程安全，产物纯度高、稳定性好，且具有更高的降血脂活性，从而能够更好的应用到高血脂疾病的治疗中。CN112341355ACN112341355A权利要求书1/3页1.一种绿原酸衍生物，其特征在于，具有通式(Ⅰ)所示的结构：式中：R6为H原子；R4和R5为H原子；R2和R3为H原子或丙叉基；R1具有通式(Ⅱ)所示的结构：上式中R选自-H、-CH3、-CH-(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-OH、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-(CH2)2-COOH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-CONH2、-(CH2)2-S-CH3、-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-CH2-SH、-C3H6。2.根据权利要求1所述的绿原酸衍生物，其特征在于，R选自-H、-CH3、-CH-(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-C6H5、3.根据权利要求2所述的绿原酸衍生物，其特征在于，R1选自以下六种基团之一：4.一种如权利要求1-3任一项所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将绿原酸与2,2-二甲氧基丙烷反应生成中间体7，反应式如下：2CN112341355A权利要求书2/3页(2)将中间体7与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应生成绿原酸衍生物(I)-1，此时通式(I)中R2和R3为丙叉基，反应式如下：5.根据权利要求4所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)之后还包括：(3)将绿原酸衍生物(I)-1进行脱保护反应生成绿原酸衍生物(I)-2，此时通式(I)中R2和R3为H原子，反应式如下：6.根据权利要求4所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)和(2)具体为：(1)以对甲苯磺酸为催化剂，绿原酸和2,2-二甲氧基丙烷在无水丙酮中反应生成中间体7；(2)中间体7在BOP和N,N-二异丙基乙胺的缩合条件下，在无水乙腈和四氢呋喃的混合溶剂中，与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应生成绿原酸衍生物(I)-1。7.根据权利要求5所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体为：(3)将绿原酸衍生物(I)-1在三氟乙酸、二氯甲烷和水的混合溶液中脱去丙酮叉保护，得到绿原酸衍生物(I)-2。8.一种药物组合物，其特征在于，包括根据权利要求1-3任一项所述的绿原酸衍生物和药用载体。9.根据权利要求8所述药用组合物，其特征在于：所述的药用组合物为胶囊、颗粒剂、片3CN112341355A权利要求书3/3页剂、溶液剂、丸剂，或者为注射剂型。10.权利要求1-3任一项所述的绿原酸衍生物在制备预防和/或治疗高血脂症药物中的用途。4CN112341355A说明书1/10页一种绿原酸衍生物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于药物化学和治疗学领域，涉及一种绿原酸衍生物及其制备方法和应用。背景技术[0002]露兜簕，为露兜树科露兜树属植物露兜树的果实，由于其形态奇特，形似菠萝，在我国岭南地区习称野菠萝。露兜簕作为一种民间药用植物已有悠久的应用历史，中国海南省部分地区黎族人民常使用它治疗高血脂症，已成为黎族当地医院制剂，且临床治疗显著。药理研究表明，露兜簕中的咖啡酰奎宁酸类成分为降血脂的主要成分。[0003]咖啡酰奎宁酸类化合物，是一类有奎宁酸与数目不等的咖啡酸通过酯键连接而成的的酚酸类天然成分，广泛存在于