一种咖啡酸衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115960075A(43)申请公布日2023.04.14(21)申请号202111172197.3(51)Int.Cl.(22)申请日2021.10.08C07D339/04(2006.01)A61K31/385(2006.01)(71)申请人深圳枫语生物医药科技有限公司A61P1/16(2006.01)地址518000广东省深圳市前海深港合作区前湾一路1号A栋201室(入驻深圳市前海商务秘书有限公司)分支机构地址:深圳市南山区粤海街道高新区社区高新南一道002号、飞亚达科技大厦1729E申请人陕西鸿德农林科技有限公司商洛市为安实业有限公司(72)发明人刘恭平谢永美(74)专利代理机构深圳市正威知识产权代理事务所(特殊普通合伙)44643专利代理师周军权利要求书2页说明书5页附图2页(54)发明名称一种咖啡酸衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明属于医药技术领域，涉及一种咖啡酸衍生物、及其制备方法和在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物中的用途。动物试验结果显示，本发明化合物能够显著降低小鼠谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)，改善小鼠肝功能，并可用于治疗NASH。CN115960075ACN115960075A权利要求书1/2页1.一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：其中：X选自NH、S。2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：3.根据权利要求1或2所述的式I化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或水杨酸盐。4.一种制备式I化合物的方法，其包含如下步骤：将化合物1和化合物2溶于有机溶剂，然后加入1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和4‑二甲氨基吡啶，室温搅拌反应，TLC检测，反应结束后，减压旋干溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得中间体；将上述中间体加入含有甲醇钠的无水甲醇中，搅拌反应，TLC检测，反应结束后，加入二氯甲烷，然后用1M的稀盐酸洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得式I化合物。5.一种药物组合物，其包含权利要求1‑3中任一项所述式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂、静脉或肌肉注射制剂、局部给药制剂、吸入制剂。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为片剂、胶囊剂、缓释剂、控释剂、注射粉针剂、注射液、溶液剂、混悬液、乳剂、微丸剂、丸剂、散剂、微乳剂、靶向制剂、吸入剂。8.式I化合物及其药学上可接受的盐或包含其药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的用途，其中所述式I化合物的结构如下：2CN115960075A权利要求书2/2页其中：X选自O、S、NH。9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述式I化合物结构如下：10.根据权利要求8或9所述的用途，所述化合物能降低谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)。3CN115960075A说明书1/5页一种咖啡酸衍生物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及一种咖啡酸衍生物及其制备方法和作为治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物中的用途。背景技术[0002]非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏疾病，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关肝硬化和肝细胞癌(HCC)等。NASH的治疗目标是延缓、阻止、逆转疾病的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。然而，目前的干预措施除改变生活方式(饮食及运动干预等)实现减重可使部分患者获益外，尚无临床试验确证有效和安全的治疗NASH药物。即使在接受减重手术的NASH伴肝纤维化患者中，50％以上的患者肝纤维化程度并未改善甚至恶化，因此针对NASH患者肝脏损伤的药物治疗至关重要。NASH新药研发过程中的一些关键因素更新迅速，我国和美国食品药品监督管理局(FDA)均针对NASH药物研发发布临床研究指南征求意见稿，但因疾病发病机制复杂、患者异质性大等而面临诸多挑战，虽然目前有超过50种治疗药物正处于临床研发阶段，但临床试验成功率低，对该领域患者的临床治疗需求未得到满足，仍存在诸多关键未决问题。[0003]NASH的发病机制至今尚未明确。之前多数学者支持以线粒体反应氧体系(ROS)为核心的氧应激和脂质过氧化对肝