一种具有MMP-2响应的顺铂载体及其制备方法、顺铂配合物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112480419A(43)申请公布日2021.03.12(21)申请号202011305361.9A61P35/00(2006.01)(22)申请日2020.11.19(71)申请人中国科学院长春应用化学研究所地址130022吉林省长春市人民大街5625号(72)发明人丁建勋姜中雨栗迪庄秀丽陈学思(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人豆贝贝(51)Int.Cl.C08G81/00(2006.01)A61K47/64(2017.01)A61K47/69(2017.01)A61K33/243(2019.01)权利要求书3页说明书16页附图3页(54)发明名称一种具有MMP-2响应的顺铂载体及其制备方法、顺铂配合物及其制备方法(57)摘要本发明提供了一种具有MMP‑2响应的顺铂载体及其制备方法、顺铂配合物及其制备方法。本发明提供的顺铂载体具有式I结构，在聚氨基酸的侧链接枝特定的支链‑‑巯基化聚乙二醇‑马来酰亚胺基多肽，能够作为顺铂的外壳，具有一定的遮蔽能力和MMP‑2响应性，通过增强渗透滞留(EPR)效应在肿瘤组织部位富集，在人体其它正常环境下，能够阻止顺铂的毒性，而在肿瘤阻止部位过表达的活性氧条件刺激下，能够快速响应，自行脱除，将顺铂释放，在肿瘤部分发挥作用。因此，其能够有效避免静脉注射后在血液循环系统中的突然释放和非特异性相互作用，从而降低毒性。CN112480419ACN112480419A权利要求书1/3页1.一种具有MMP‑2响应的顺铂载体，其特征在于，具有式I所示结构：其中：40≤n≤120；120≤x≤160，b＝0，5≤y≤15，1≤a≤y，或120≤x≤160，1≤b≤x，y＝a＝0。2.根据权利要求1所述的顺铂载体，其特征在于，140≤x≤155，b＝0，8≤y≤12，1≤a≤y，或140≤x≤155，1≤b≤x，y＝a＝0。3.一种权利要求1～2中任一项所述的具有MMP‑2响应的顺铂载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)将正己胺、N‑苄氧羰基‑L‑赖氨酸‑N‑环内羧酸酐、γ苄基谷氨酸‑N‑环内羧酸酐混合反应，得到聚氨基酸纳米粒子；B)将所述聚氨基酸纳米粒子溶解于卤代乙酸中，在溴化氢和乙酸存在的条件下进行酸解脱除苄氧羰基，得到式IV化合物；C)在催化剂的作用下，将功能化纳米外壳化合物与式IV化合物混合反应，得到式I所示的具有MMP‑2响应的顺铂载体；所述功能化纳米外壳化合物为式II化合物和/或式III化合物；2CN112480419A权利要求书2/3页其中：40≤n≤120；120≤x≤160，5≤y≤15，1≤a≤y，或120≤x≤160，y＝a＝0。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中，所述反应的温度为15～50℃，时间为2～7天。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)中，所述反应的温度为10～30℃，时间为1～3h；所述催化剂为1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和4‑二甲氨基吡啶。6.一种顺铂配合物，其特征在于，由顺式‑二氯二氨合铂与载体配合形成；所述载体为权利要求1～2中任一项所述的具有MMP‑2响应的顺铂载体或权利要求3～5中任一项所述的制备方法制得的具有MMP‑2响应的顺铂载体。7.一种权利要求6所述的顺铂配合物的制备方法，其特征在于，包括：将载体与顺式‑二氯二氨合铂混合反应，形成顺铂配合物；所述载体为权利要求1～2中任一项所述的具有MMP‑2响应的顺铂载体或权利要求3～5中任一项所述的制备方法制得的具有MMP‑2响应的顺铂载体。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应在pH为8～10的条件下进行；所述反应的温度为30～45℃，时间为2～5天。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述载体中的谷氨酸单元与顺式‑二3CN112480419A权利要求书3/3页氯二氨合铂的摩尔比为(1～10)∶1。10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂水中进行。4CN112480419A说明书1/16页一种具有MMP‑2响应的顺铂载体及其制备方法、顺铂配合物及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及高分子药物载体技术领域，特别涉及一种具有MMP‑2响应的顺铂载体及其制备方法、顺铂配合物及其制备方法。背景技术[0002]肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段包括化学治疗、放射治疗和手术治疗等。其中，化学治疗是其中最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性及稳定性差，药物毒副作用大。为了解决这些问题，可将药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳定