一种抗耐药性的顺铂矿化液及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103043635A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN103043635A(43)申请公布日2013.04.17(21)申请号201210571654.0(22)申请日2012.12.25(71)申请人浙江大学地址310027浙江省杭州市西湖区浙大路38号(72)发明人陈伟肖云刘雪瑶陈燕红章娇娇徐旭荣唐睿康(74)专利代理机构杭州天勤知识产权代理有限公司33224代理人胡红娟(51)Int.Cl.C01B21/092(2006.01)A61K33/24(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书权利要求书1页1页说明书说明书66页页附图附图55页(54)发明名称一种抗耐药性的顺铂矿化液及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，包括以下步骤：(1)将顺铂加入到改进型的DMEM培养基中，在类似生理条件下反应得到取代的中间体溶液；(2)向得到的取代的中间体溶液中加入含钙无机盐，在类似生理条件下反应得到纳米固化的中间体体系；(3)向得到的纳米固化的中间体体系中加入胎牛血清蛋白，得到所述的顺铂矿化液。本发明还公开了该制备方法制得的顺铂矿化液及其应用，该顺铂矿化液对肿瘤细胞具有更强的杀伤力，并且对于顺铂难以治疗的具有明显耐药性的肿瘤具有明显的治疗效果。CN103465ACN103043635A权利要求书1/1页1.一种抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将顺铂加入到改进型的DMEM培养基中，在含CO2的环境中进行取代反应，反应完成后得到取代的中间体溶液；(2)向步骤(1)得到的取代的中间体溶液中加入含钙无机盐，在含CO2的环境中进行矿化反应，反应完成后得到纳米固化的中间体体系；(3)向步骤(2)得到的纳米固化的中间体体系中加入胎牛血清蛋白，得到所述的顺铂矿化液；所述的改进型的DMEM培养基为将DMEM培养基中的CaCl2、KCl和NaCl分别替换为Ca(NO3)2、KNO3和NaNO3后得到。2.根据权利要求1所述的抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，其特征在于，所述的改进型的DMEM培养基中，Ca(NO3)2的浓度为420～430mg/l；KNO3的浓度为540～550mg/l；NaNO3的浓度为9300～9310mg/l。3.根据权利要求1所述的抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的取代反应为20～30小时。4.根据权利要求1所述的抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的含钙无机盐为Ca(NO3)2。5.根据权利要求1或4所述的抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的含钙无机盐加入后的浓度为4mol/L～10mol/L。6.根据权利要求1所述的抗耐药性的顺铂矿化液的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的矿化反应的时间为4～8小时。7.一种抗耐药性的顺铂矿化液，其特征在于，所述的顺铂矿化液由权利要求1～6任一项所述的制备方法制备得到。8.根据权利要求7所述的抗耐药性的顺铂矿化液在抑制癌细胞中的应用。2CN103043635A说明书1/6页一种抗耐药性的顺铂矿化液及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于配位化学和药学领域，具体涉及一种抗耐药性的顺铂矿化液及其制备方法和应用。背景技术[0002]肿瘤治疗一直是现代医学中难以克服的课题，顺铂药物对于肿瘤的治疗是一种重要手段，而这种方法现在遇到的难题是：随着药物化疗过程的进行，肿瘤会体现出获得性的抵抗，这种抵抗使肿瘤组织对于化疗药物不再敏感，产生耐药性，最终导致化疗失败。[0003]耐药性产生的原因可能是如下三种：(1)细胞对于铂类药物的摄取量不足；(2)细胞中代谢的富含-NH2以及-SH的小分子和蛋白能够络合铂类药物，使其无法和DNA结合发挥作用；(3)铂类药物和DNA形成加合物之后，修复蛋白能够识别破坏位点，完成对DNA的修复(D.J.Stewart，Oncology/Hematology2007，63，12-31)。[0004]其中谈论比较多的是细胞内铂的积累，产生耐药的细胞在细胞膜上往往表达出相对较少的Ctr1蛋白(S.Ishida，J.Lee，D.J.Thiele，I.Herskowitz，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences2002，99，14298-14302.)，这种蛋白是铂类药物进入细胞的主要运输体，该蛋白的表达减少致使耐药肿瘤细胞对于铂类药物的摄取减少，从而导致细胞内较少的DNA会被铂类药物破坏。[0005]为了增加细胞对于铂类药物的摄取量，有报道将纳米技术引入这种化疗过程(R.Sinha，G.J.Kim，S.Nie