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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112645934A(43)申请公布日2021.04.13(21)申请号202011565141.X(22)申请日2020.12.25(71)申请人中山奕安泰医药科技有限公司地址528437广东省中山市火炬开发区仲景路6号(72)发明人徐亮李彦雄蒙发明冯杰(74)专利代理机构广州华进联合专利商标代理有限公司44224代理人杜寒宇(51)Int.Cl.C07D403/04(2006.01)权利要求书1页说明书10页(54)发明名称奥斯替尼中间体及其精制方法(57)摘要本发明涉及一种奥斯替尼中间体及其精制方法。所述奥斯替尼中间体的精制方法包括以下步骤:混合精制溶剂和奥斯替尼中间体粗品,升温至所述奥斯替尼中间体粗品溶解,然后降温析出晶体,收集所述晶体;所述精制溶剂选自2‑丁酮、甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚中的一种或几种;所述奥斯替尼中间体具有如式(1)所述结构。区别于常规的纯化方法,本发明通过特定的精制溶剂对奥斯替尼中间体粗品进行重结晶,有效提高了奥斯替尼中间体的纯度,能够显著降低反应物的残留,并显著降低工艺副产物。HPLC检测奥斯替尼中间体的纯度可达到99.8%以上,杂质限量均小于0.1%。CN112645934ACN112645934A权利要求书1/1页1.一种奥斯替尼中间体的精制方法,其特征在于,包括以下步骤:混合精制溶剂和奥斯替尼中间体粗品,升温至所述奥斯替尼中间体粗品溶解,然后降温析出晶体,收集所述晶体;所述精制溶剂选自2‑丁酮、甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚中的一种或几种;所述奥斯替尼中间体具有如式(1)所述结构:2.根据权利要求1所述的奥斯替尼中间体的精制方法,其特征在于,所述精制溶剂选自2‑丁酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚组成的混合溶剂或甲基异丁基酮和2‑丁酮组成的混合溶剂。3.根据权利要求1所述的奥斯替尼中间体的精制方法,其特征在于,所述升温后的温度为50摄氏度‑60摄氏度。4.根据权利要求3所述的奥斯替尼中间体的精制方法,其特征在于,所述升温后的温度为55摄氏度‑60摄氏度。5.根据权利要求1所述的奥斯替尼中间体的精制方法,其特征在于,所述降温后的温度为0摄氏度‑10摄氏度。6.根据权利要求5所述的奥斯替尼中间体的精制方法,其特征在于,所述降温后的温度为6摄氏度‑8摄氏度。7.根据权利要求1所述的奥斯替尼中间体的精制方法,其特征在于,所述奥斯替尼中间体粗品和所述精制溶剂的质量体积比为(1‑2)g:(2‑4)mL。8.根据权利要求1‑7任一项所述的奥斯替尼中间体的精制方法,其特征在于,所述奥斯替尼中间体粗品的制备方法包括以下步骤:于溶剂中混合具有式(2)所示结构的化合物和具有式(3)所示结构的化合物,60摄氏度‑100摄氏度下反应4小时‑8小时;9.根据权利要求8所述的奥斯替尼中间体的精制方法,其特征在于,所述溶剂选自甲苯。10.一种奥斯替尼中间体,其特征在于,由权利要求1‑9任一项所述的精制方法制备而成。2CN112645934A说明书1/10页奥斯替尼中间体及其精制方法技术领域[0001]本发明涉及药物制剂合成的技术领域,特别涉及奥斯替尼中间体及其精制方法。背景技术[0002]奥斯替尼(Osimertinib),又称奥希替尼,原厂商品名称:Tagrisso,中文商品名称:塔格瑞斯,AZD9291是它的研发代码。化学名称为N‑(2‑{2‑二甲基氨基乙基‑甲基氨基}‑4‑甲氧基‑5‑{[4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基]氨基}苯基)丙‑2‑烯酰胺,分子量为499.61,分子式是C28小时33N7O2,化学结构式为:[0003][0004]奥斯替尼是肺癌治疗药物,主要应用于最难以有效治疗的肺癌类型非小细胞肺癌(NSCLC),是一种口服的、不可逆的、第三代EGFR抑制剂(EGFR‑TKI)。由于服用吉非替尼(易瑞沙)、国产凯美纳,盐酸厄洛替尼(特罗凯)的患者耐药以后大部分的病人都会产生T790M突变,具体地,服用易瑞沙、凯美纳的患者一般一年左右就开出现始耐药了,部分患者可以服用3‑5年才产生耐药,但这是少数的,多数患者在1‑2年间就已经产生耐药,尽管可以通过适当增加剂量及更换盐酸厄洛替尼(特罗凯)来改善但是一般时间都不会持续很久。盐酸厄洛替尼(特罗凯)耐药的时间远不及易瑞沙长,一般半年以上就陆续开始产生耐药了,多数患者在半年至一年间耐药,极少有服用盐酸厄洛替尼(特罗凯)一年以上效果还依旧明显的患者。而奥斯替尼针对服用国产凯美纳,吉非替尼(易瑞沙)盐酸厄洛替尼(特罗凯)的晚期肺癌病人表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)抑制剂有抗性和看门残基T790M突变的耐药后的治疗效果非常明显,这类患者带来了希望。与第一代EG