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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109485638A(43)申请公布日2019.03.19(21)申请号201710818195.4(22)申请日2017.09.12(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利县垦利镇黄店村东(72)发明人孟鲁波戚聿新张明峰鞠立柱(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人杨磊(51)Int.Cl.C07D403/04(2006.01)权利要求书3页说明书10页(54)发明名称一种奥希替尼中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种奥希替尼中间体的制备方法。该方法利用邻硝基甲苯和3,3-二烷氧基丙腈为原料,经碱催化亲核加成反应得1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮,再和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇加热缩合生成1-二甲氨基-2-(2-硝基)苯基-5,5-二烷氧基-3-正戊酮,所得反应液体直接经催化加氢得到3-(3,3-二烷氧基)丙酰基吲哚,后者再于碱性条件下和甲基化试剂反应生成3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-N-甲基吲哚,3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-N-甲基吲哚和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍缩合成环,即得。本发明原料价廉易得,路线简短,环保,产品收率高。CN109485638ACN109485638A权利要求书1/3页1.一种奥希替尼中间体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶的制备方法,包括:化合物Ⅱ与化合物Ⅲ反应得到化合物Ⅳ的步骤;化合物Ⅳ与和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFDMA)反应得到化合物V的步骤;化合物V催化加氢反应得到化合物Ⅵ的步骤;化合物Ⅵ甲基化反应得到化合物Ⅶ的步骤;化合物Ⅶ和化合物Ⅷ缩合成环反应得到最终产物化合物Ⅸ的步骤;2.根据权利要求1所述的奥希替尼中间体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶的制备方法,其特征在于,化合物Ⅲ~化合物Ⅶ中,R为烷氧基;优选R为C1~C5的烷氧基。3.根据权利要求1所述的奥希替尼中间体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶的制备方法,包括步骤如下:(1)邻硝基甲苯(Ⅱ)和3,3-二烷氧基丙腈(Ⅲ)反应生成1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(Ⅳ);(2)1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(Ⅳ)和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFDMA)加热缩合生成1-二甲氨基-2-(2-硝基)苯基-5,5-二烷氧基-3-正戊酮(V),反应液体直接催化加氢,反应完毕,过滤除去催化剂,得到3-(3,3-二烷氧基)丙酰基吲哚(Ⅵ),再于碱性条件下和甲基化试剂反应生成3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-N-甲基吲哚(Ⅶ);2CN109485638A权利要求书2/3页(3)3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-N-甲基吲哚(Ⅶ)和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍(Ⅷ)缩合成环,得到2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶(Ⅸ);4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述3,3-二烷氧基丙腈为3,3-二甲氧基丙腈或3,3-二乙氧基丙腈;优选的,邻硝基甲苯(Ⅱ)和3,3-二烷氧基丙腈(Ⅲ)的摩尔比为1:(1.0-2.0);优选的,步骤(1)中所述碱性催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、DBU有机碱催化剂;优选的,催化剂和邻硝基甲苯(Ⅱ)的质量比为1-10:100。5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述缩合反应的温度为80-150℃;优选的,反应温度为100-120℃。6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)利用1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(Ⅳ)和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFDMA)于溶剂中,经过加热缩合,生成1-二甲氨基-2-(2-硝基)苯基-5,5-二烷氧基-3-正戊酮(V),1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(Ⅳ)和DMFDMA的摩尔比为1:(1.2-2.0);优选的,所述加热缩合的温度为80-150℃,进一步优选反应温度为100-120;优选的,步骤(2)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜;所述溶剂和1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(Ⅳ)的质量比为(2-20):1;优选的,步骤(2)利用催化加氢制备3-(3,3-二烷氧基)丙酰基吲哚(Ⅵ),催化剂为钯碳或兰尼镍,催化剂的加入量与1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(Ⅳ)的质量比为0.1%-5%,氢气压力为0.2-1.5MPa,催化加氢反应温度为50-100℃,反应时间为1-10小时。7.根据