药剂学——-缓、控释制剂.ppt

第九章缓、控释制剂(zhìjì)本章学习(xuéxí)要求：教学内容第一节概述(ɡàishù)一、概述(ɡàishù)控释制剂(controlledreleasepreparation)：系指在规定释放介质中按要求缓慢地恒速或接近恒速释放其与相应的普通制剂比较给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少血药浓度比缓释制剂更加(gènjiā)平稳且能显著增加患者的顺应性的制剂。2、USP26版对缓释制剂(zhìjì)及控释制剂(zhìjì)的定义调释(modifiedrelease)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较(bǐjiào)更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂(delayedrelease)后者即通常意义上的肠溶制剂。第十页共一百五十二页。二缓(控)释制剂的释药原理(yuánlǐ)和方法假设固体外表药物浓度为饱和浓度Cs溶液主体中药物浓度为C药物从固体外表通过边界层扩散进入溶液主体药物的溶出速度(sùdù)dC/dt用Noyes-Whitney方程描述:dC/dt=KS(Cs-C)式中K－溶出常数(K=D/V)D－药物扩散系数－扩散层边界厚度V－溶出介质的量S－溶出界面的面积。在漏槽条件下C→0：dC/dt=KSCs根据Noyes-Whitney溶出速度公式通过减少药物的溶解度增大药物粒径以降低药物的溶出速度到达长效作用具体方法有：1)、制成溶解度小的盐或酯如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。2)、与高分子化合物生成(shēnɡchénɡ)难溶性盐如鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐。3)、控制粒子大小药物的外表积减小溶出速度减慢。以扩散为主的缓、控制剂药物首先溶解(róngjiě)成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液其释药受扩散速率控制。1)药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：(1)、水不溶性包衣膜如EC包制的微囊和小丸其释放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKΔC/L式中dM/dt－释放速度A－面积D－药物扩散系数K－药物在膜和囊芯之间的分配系数ΔC－膜内外浓度差L－包衣层厚度。释放过程可接近零级过程(假设A、D、K、ΔC、L恒定)或是非零级过程(假设A、D、K、ΔC、L中有一个或多个(duōɡè)变化)。(2)、含水性孔道的包衣膜如MC与EC混合组成(zǔchénɡ)的膜材其释放速度：dM/dt=ADΔC/L释放过程可接近零级过程(假设A、D、ΔC、L恒定)。(3)、骨架型的药物扩散骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：Q=[DS(p(2A-Sp)t]1/2式中Q－单位面积在t时间的释放量D－扩散系数p－骨架中的孔隙率S－药物在释放介质(jièzhì)中的溶解度－骨架中的弯曲因素A－单位体积骨架中药物含量。Higuchi方程是基于：①药物释放时保持伪稳态(pseudosteadystate)；②A≫S即存在过量的溶质；③理想的漏槽状态(sinkcondition)；④药物颗粒比骨架(gǔjià)小得多；⑤D保持恒定药物与骨架材料没有相互作用。假设D、S、p、、A保持恒定那么Q=kHt1/2式中kH－常数即药物的释放量与t1/2成正比。骨架(gǔjià)型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。2)利用扩散原理到达缓、控释作用的方法有：(1)包衣；(2)制成微囊；(3)制成不溶性骨架片剂；(4)增加粘度以减少扩散速度(sùdù)；(5)制成植入剂；(6)制成乳剂。3溶蚀与扩散、溶出结合4渗透压原理(yuánlǐ)利用渗透压原理制成的控释制剂能均匀恒速地释放药物比骨架型缓释制剂更优越。渗透泵型片剂结构：片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成外面用水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等包衣成为半渗透膜壳水可渗进此膜但药物不能。一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔。渗透泵型片剂片芯的吸水速度(sùdù)决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。水渗透进入(jìnrù)膜内的流速:dV/dt=KA(Δπ-Δp)/L式中K－膜的渗透系数A－膜的面积L－膜的厚度Δπ－渗透压差Δp－流体静压差。假设K、A、L、Δπ、Δp保持不变那么dV/dt=K’药物通过细孔的释放速率：dm/dt=CsdV/dt=K’Cs式中K’－常数Cs－膜内药物饱和溶液(bǎohérónɡyè)浓度。只要膜内药物维持饱和溶液状态释放速率恒定即以零级速率释放药物。5离子交换作用药物游离释放：树脂(shùzhī)＋－药物-＋X-＝树脂＋＿