沙格列汀中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113666846A(43)申请公布日2021.11.19(21)申请号202111014290.1(22)申请日2021.08.31(71)申请人济南立德医药技术有限公司地址250101山东省济南市高新区颖秀路2766号生产北楼西单元415室(72)发明人沈建钢陈祝功(74)专利代理机构济南克雷姆专利代理事务所(普通合伙)37279代理人杨婷(51)Int.Cl.C07C269/04(2006.01)C07C271/12(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称沙格列汀中间体的合成方法(57)摘要本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种沙格列汀中间体的合成方法。所述中间体为化合物I，以化合物A2为原料，经水解羟基化、氢化、氨基保护反应得到化合物I；所述化合物A2以1‑金刚烷甲醇为原料，经氧化、对接得化合物A2。本发明由于缩短了合成路线，减少了生产周期，使得生产成本大幅下降。其中化合物A2到化合物A3，水解和羟基化一步合成到位，大幅降低了废酸水的量，同时将光学手性保护基保留下来，在合成路线的最后才脱去，对于最终化合物I的手性值的提高有极大的作用。整个反应过程条件温和，无苛刻的无水无氧反应，废水量大幅减少，产品极高光学活性。CN113666846ACN113666846A权利要求书1/2页1.一种沙格列汀中间体的合成方法，所述中间体为化合物I，其特征在于，以化合物A2为原料，经水解羟基化、氢化、氨基保护反应得到化合物I；其反应路线为：2.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述水解羟基化的具体步骤为：向反应器中加入冰乙酸，冷却至内温为5‑10℃，滴加10mol/l硝酸，滴加过程中，控制内温20‑30℃；硝酸滴加完毕后，向反应液中分批加入化合物A2，控制内温为20‑30℃；加入完毕，保温反应10‑12h，继续投入质量分数为36％盐酸，升温至75‑80℃，保温10‑12h，然后冷却至0℃，搅拌1‑1.5h，过滤，抽干；固体加入丙酮，25℃搅拌1h，抽滤，洗涤滤饼，干燥，得到化合物A3。3.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述水解羟基化过程中，化合物A2：冰乙酸：10mol/l硝酸：36％盐酸：丙酮＝1g：(3.5‑4.5)ml：(0.45‑0.56)ml：(3.6‑4.4)ml：(1.9‑2.4)ml。4.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氢化的具体步骤为：反应器中投入化合物A3，有机溶剂，冰乙酸和10％钯炭，35℃搅拌；置换出体系中的空气，保持氢气1KG压力，35℃保温氢化，氢化完毕，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩至干；然后向其中加入甲基叔丁基醚，室温搅拌，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤；干燥，得到化合物A4。5.根据权利要求4所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氢化过程中采用的有机溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，以体积比计，甲醇：二氯甲烷＝1:1。6.根据权利要求5所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氢化过程中，化合物A3：二氯甲烷：甲醇：冰乙酸：10％钯炭：甲基叔丁基醚＝1g：5ml：5ml：1ml：0.1g：(4‑5)ml。7.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氨基保护的具体步骤为：向反应器中投入质量分数为15％的氢氧化钠溶液和化合物A4，降温至反应液温度不超过30℃；向其中加入BOC酸酐，20‑25℃搅拌反应，反应完毕，向反应液中加入石油醚，搅拌，静置分液，上层丢弃；下层用1mol/l盐酸调节pH至4.0，加入乙酸乙酯，搅拌，静置分液，下层丢弃，上层加水，洗后浓缩；浓缩物中加入乙腈，升温至回流，保温0.5h；冷却至10℃，保温1h，抽滤，干燥，得到化合物I。8.根据权利要求7所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氨基保护过程中，化合物A4：氢氧化钠溶液：BOC酸酐：石油醚：乙酸乙酯：乙腈＝1g：4ml：4g：4ml：8ml：(5‑6)ml。9.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物A2的合成路线为：2CN113666846A权利要求书2/2页3CN113666846A说明书1/6页沙格列汀中间体的合成方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种沙格列汀中间体(金刚烷胺化合物)的合成方法。背景技术[0002]沙格列汀，为施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发。该药通过选择性抑制DPP‑4，可以升高内源性胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)水平，从而调节血糖。2011年5月，沙格列汀(saxa