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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109970620A(43)申请公布日2019.07.05(21)申请号201711499747.6(22)申请日2017.12.27(71)申请人江苏威凯尔医药科技有限公司地址211800江苏省南京市浦口经济技术开发区万寿路15号J2栋江苏威凯尔医药科技有限公司(72)发明人任英梅江宁张敏张帅阳龚彦春刘雪芳刘永强(51)Int.Cl.C07D209/52(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种制备沙格列汀中间体的方法(57)摘要本发明提供了一种如下所示制备沙格列汀中间体2的方法,该方法对现有工艺进行了改进,极大提高了产品收率和纯度,且后处理方便,尤其适合工业化生产。CN109970620ACN109970620A权利要求书1/1页1.一种制备如下式所示沙格列汀中间体2的方法,其特征在于:沙格列汀中间体1与原料A在乙腈与乙酸乙酯混合溶剂中通过缩合生成沙格列汀中间体2。2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:乙腈与乙酸乙酯混合溶剂的重量比例为3∶1。3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:后处理采用蒸出乙腈后以20%碳酸氢钾洗涤的处理方式。2CN109970620A说明书1/6页一种制备沙格列汀中间体的方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域,具体涉及一种制备沙格列汀中间体的方法。背景技术[0002]沙格列汀(Saxagliptin)是一种二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂,是美国百时美施贵宝制药公司开发的用于治疗成人II型糖尿病的药物,其结构式如下:[0003][0004]目前已有文献报道了沙格列汀的合成以及纯化方法,主要合成路线如下:[0005]WO2004052850报道的合成方案是将3-羟基金刚烷-S-甘氨酸在氢氧化钠的作用下与Boc2O反应得到3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸,然后3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺缩合,缩合产物结构中的甲酰基在接下来的反应中与三氟乙酸酐(TFAA)反应脱水成氰基,产物再去保护得到目标化合物,目标化合物加水结晶得到一水合沙格列汀。[0006]J.Med.Chem.(2005,48,5025-5037)报道的合成方法是将3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸先制成活性酯,再与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺反应,再通过三氟乙酸酐脱水,三氟乙酸去除保护基得到目标产物。[0007]从以上路线可以得出,下式所示的沙格列汀中间体2是合成沙格列汀的重要中间体,但如文献WO2013175395、PreparationofSaxagliptin,aNovelDPP-IVInhibitor(OrganicProcessResearch&Development,Volume13,Issue6,1169-1176)所述,现有技术路线存在收率不高,反应后处理复杂等问题,不利于工业化大生产和环境保护。[0008]发明内容3CN109970620A说明书2/6页[0009]本发明要解决的技术问题是提供一种高收率、高纯度且后处理较为简便的制备沙格列汀中间体2的方法。[0010]本发明主要内容如下:[0011]本发明提供一种制备如下式所示沙格列汀中间体2的方法,其特征在于:沙格列汀中间体1与原料A在乙腈与乙酸乙酯混合溶剂中通过缩合生成沙格列汀中间体2。[0012][0013]进一步地,在该反应中,乙腈与乙酸乙酯混合溶剂的比例为3∶1。[0014]更进一步地,该反应采用蒸出乙腈后以20%碳酸氢钾洗涤的后处理方式。[0015]在制备沙格列汀中间体2的实验过程中,我们发现工业化生产中乙酸乙酯水分残留较大,且酸碱体系下容易分解与反应原料或中间体反应,故尝试了不同溶剂。当使用二氯甲烷代替乙酸乙酯反应时反应体系浑浊,原料溶解性不好,收率偏低,且HOBT不易洗去。而单独使用乙腈做溶剂时DIPEA和乙腈不互溶,收率不稳定。我们意外的发现采用乙酸乙酯和乙腈做溶剂时,反应完全、杂质相当少,得到的产物纯度高。不同溶剂选择和后处理方式对于反应收率的影响,如下表所示:[0016]表1不同后处理方式对于反应收率的影响[0017]4CN109970620A说明书3/6页[0018][0019]从表中数据可以发现,用乙腈和乙酸乙酯做溶剂时收率相对平稳;反应结束后蒸出乙腈,产品中HOBT的量能得到很好的控制。[0020]同时试验了反应溶剂中乙腈与乙酸乙酯的比例对于反应的影响,发现当乙腈和乙酸乙酯的比例为3∶1时收率和产物纯度达到最佳,结果如下表所示:[0021]表2反应溶剂中不同乙腈与乙酸乙酯的比例对于反应的影响[0022]产品编号乙腈∶乙酸乙酯的比例