一种沙格列汀中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111892478A(43)申请公布日2020.11.06(21)申请号202010931972.8(22)申请日2020.09.08(71)申请人陈华荣地址310053浙江省杭州市滨江区滨文路614号(72)发明人陈华荣(51)Int.Cl.C07C17/10(2006.01)C07C23/38(2006.01)C07C227/20(2006.01)C07C227/16(2006.01)C07C229/28(2006.01)C07C269/04(2006.01)C07C271/22(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种沙格列汀中间体的合成方法(57)摘要一种沙格列汀中间体的合成方法，采用如下工艺：(1)金刚烷(化合物1)与液溴在三溴化铝与三溴化硼的催化下发生取代反应，得到化合物2；(2)将化合物2与乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解在石油醚中，在乙醇钠的作用下反应，之后添加L‑精氨酸的酸性溶液中回流反应8小时，水解脱羧形成化合物3；(3)化合物3通过在碱存在的条件下，搅拌回流8小时，水解形成化合物4；(4)化合物4通过与Boc酸酐在碱性条件中，室温下反应12小时，得到沙格列汀中间体。本发明所用原料及试剂价廉易得，反应操作简单，反应条件温和，收率高，质量优，拆分终产物可达99％ee值，符合药物中间体的要求。CN111892478ACN111892478A权利要求书1/1页1.一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：(1)金刚烷(化合物1)与液溴在三溴化铝与三溴化硼的催化下发生取代反应，得到1,3-二溴金刚烷(化合物2)；(2)将化合物2与乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解在石油醚中，在乙醇钠的作用下反应，之后添加L-精氨酸的酸性溶液中回流反应8小时，水解脱羧形成化合物3(3-溴-1-金刚烷基-D-甘氨酸)；(3)化合物3通过在碱存在的条件下，搅拌回流8小时，水解形成化合物4(3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸)；(4)化合物4通过与Boc酸酐在碱性条件中，室温下反应12小时，得到化合物5，即为沙格列汀中间体(N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸)。2.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(1)中金刚烷与液溴的质量体积比为金刚烷：液溴＝1g：8mL；三溴化铝的用量为金刚烷摩尔量的2.2倍；三溴化硼的用量为金刚烷摩尔量的0.3倍。3.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(1)中在0℃下加入液溴后搅拌30min；反应温度为70℃，反应时间为48小时。4.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(2)中乙酰氨基丙二酸二乙酯的用量为化合物2摩尔量的1.1倍；钠的用量为化合物2摩尔量的1.1倍；(2)中反应温度为室温，其中室温的范围为5-35℃；反应时间为8-12小时。5.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(2)中L-精氨酸的酸性溶液为，将L-精氨酸溶解到酸性溶剂中，其中酸性溶剂按体积比由冰醋酸：浓硫酸：水＝10:1:3形成；L-精氨酸的用量为化合物2摩尔量的0.5-1.5倍。6.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(3)中碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；碱的用量为化合物3摩尔量的1.1倍。7.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(4)中碱性条件为向反应中加入氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及碳酸钾中的一种或几种，使得pH＝10。2CN111892478A说明书1/4页一种沙格列汀中间体的合成方法技术领域[0001]本发明属于化学制药领域，具体涉及一种沙格列汀中间体的合成方法。背景技术[0002]糖尿病已成为影响人类健康的主要疾病之一。据国际糖尿病联盟最新发布的数据显示，至2040年末，全球糖尿病成年患者预计将突破6亿人。糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。其中罹患Ⅱ型糖尿病的患者最多。胰岛素和胰高血糖素相对比例失调为Ⅱ型糖尿病的主要发病原因。[0003]沙格列汀，化学名为{(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3,3,1,13,7]癸-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3,1,0]-己烷-3-腈}，是一种DPP-4抑制剂。沙格列汀可强效、选择性作用于DPP-4，抑制其活性，增加胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)的体内浓度，延长作用时间，从而降低血糖。沙格列汀的化学结构式如下：[0004][0005]因此，非天然氨基酸(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((S