一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114133327A(43)申请公布日2022.03.04(21)申请号202210113837.1(22)申请日2022.01.30(71)申请人广东工业大学地址510000广东省广州市东风东路729号(72)发明人赵昱刘键松(74)专利代理机构广州市科丰知识产权代理事务所(普通合伙)44467代理人王海曼(51)Int.Cl.C07C65/40(2006.01)C07C69/757(2006.01)C07C67/313(2006.01)C07C51/373(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书5页说明书24页附图7页(54)发明名称一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用；其技术发方案以甜菊醇为母体，进行多步化学修饰，得到具有抗癌活性的高选择性甜菊醇衍生物，该系列部分衍生物有效地抑制肿瘤细胞增殖，具有良好的抗肿瘤活性，同时保留了较高的选择性，诱导肿瘤细胞凋亡，通过肿瘤细胞活性氧的过量产生、破坏线粒体膜电位和大部分细胞停滞在细胞周期的G0/G1期来保护心肌细胞的死亡和损伤。本发明的药物分子对细胞具有高选择性且对癌细胞具有显著的抗增殖活性，可作为制备治疗肿瘤的一种先导化合物；涉及药物设计和药物化学领域。CN114133327ACN114133327A权利要求书1/5页1.一种甜菊醇衍生物，其特征在于，具有式1结构通式：式1其中，R1为H、甲基、烯丙基、MEM基、5‑溴戊基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、异戊酰基的其中之一；R2为烯丙基、烯丁基、异戊基、苯乙基、苯丙基、对氟苯乙基、环己烷乙基、5‑溴戊基的其中之一。2.权利要求1所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：（1）化合物2a‑2g的合成将0.31mmol甜菊醇、0.93mmol碳酸钾和对应的0.37mmol卤代烷烃类化合物溶解于3mL丙酮溶液中，将混合物在60℃搅拌，反应3h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物2a‑2g；（2）化合物3a‑3g的合成将100mg化合物2a‑2g、0.22mmol二氧化硒、0.37mmol叔丁基过氧化氢溶于3mL四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌反应2h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物3a‑3g；（3）化合物4a‑4g的合成将100mg化合物3a‑3g、0.33mmol重铬酸吡啶鎓溶于3mLN,N‑二甲基甲酰胺溶液中，在室温下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物4a‑4g；合成路线如下：2CN114133327A权利要求书2/5页。3.权利要求1所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：（1）化合物6a‑6i的合成将100mg化合物5a‑5i、0.20mmol二氧化硒、0.24mmol叔丁基过氧化氢溶于3mL四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌反应2h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物6a‑6i；（2）化合物7a‑7i的合成将100mg化合物6a‑6i、0.30mmol重铬酸吡啶鎓溶于3mLN,N‑二甲基甲酰胺溶液中，在室温下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物7a‑7i；合成路线如下：。3CN114133327A权利要求书3/5页4.根据权利要求3所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，化合物5a‑5c的合成方法为：将0.28mmol化合物2a、0.84mmol卤代化合物溶于0.56mmol氢氧化钠的3mLN,N‑二甲基甲酰胺溶液中，在120℃下搅拌反应4h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5a‑5c；合成路线如下：。5.根据权利要求3所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，化合物5d的合成方法为：将0.25‑0.32mmol化合物2a、1.2‑1.6mmol1,5‑二溴戊烷溶于1.2‑1.6mmol氢氧化钠的N,N‑二甲基甲酰胺溶液中，在75‑85℃下搅拌反应3‑5h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物5d；合成路线如下：。6.根据权利要求3所述的甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于，