碘佛醇衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115894285A(43)申请公布日2023.04.04(21)申请号202111125186.XC07D317/28(2006.01)(22)申请日2021.09.24(71)申请人四川科伦药物研究院有限公司地址611138四川省成都市温江区海峡两岸科技产业开发园区新华大道二段666号(72)发明人苏瑞飞王明元闫东辉周啊兰郝明春(74)专利代理机构成都九鼎天元知识产权代理有限公司51214专利代理师刘小彬(51)Int.Cl.C07C237/46(2006.01)C07C231/14(2006.01)C07C231/12(2006.01)权利要求书3页说明书6页附图2页(54)发明名称碘佛醇衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种碘佛醇衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域，解决现有技术中没有对碘佛醇的关键有关物质进行研究的问题。本发明提供的碘佛醇衍生物的结构如下所示。本发明还提供了该衍生物的制备方法，及其在检测碘佛醇原料药和/或制剂中的应用。。CN115894285ACN115894285A权利要求书1/3页1.一种碘佛醇衍生物或其盐、溶剂化物，其特征在于，其结构如下所示：2.权利要求1所述的碘佛醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.以化合物E‑6为原料，通过水解反应得到化合物E‑7；S2.化合物E‑7与式I化合物经取代反应得到碘佛醇衍生物；其中式I化合物的X1为卤素，优选为氯、碘或溴。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述S1包括以下步骤：向反应容器中加入化合物E‑6、水和第一碱性物质，搅拌条件下加热反应，生成化合物E‑7；优选地，所述S1的步骤还包括下述的一项或多项：所述第一碱性物质选自无水乙酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；所述化合物E‑6与第一碱性物质的摩尔比为1:5‑20，更优选地为1:8‑9；所述加热反应为加热至回流反应。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述S2包括以下步骤：向反应容器中加入水、式I化合物、化合物E‑7和第二碱性物质，搅拌条件下加热反应，生成碘佛醇衍生物；优选地，所述S2的步骤还包括下述的一项或多项：所述化合物E‑7与式I化合物的摩尔比为1:2‑10，更优选地为1:3；所述第二碱性物质选自氢氧化钠、或氢氧化钾中的一种或多种；所述化合物E‑7与第二碱性物质的摩尔比为1:1‑5，更优选为1:2；所述加热反应的温度为40～60℃，优选为50℃。5.根据权利要求2～4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E‑6由化合物E‑5与式II化合物反应生成：其中，式II化合物的X2为卤素，优选为氯或溴；优选地，化合物E‑6的合成包括以下步骤：将化合物E‑5溶于第一溶剂中后，降温，滴加入式II化合物，升温反应，反应完毕后，将甲醇或氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液加入体2CN115894285A权利要求书2/3页系，升温反应，生成化合物E‑6；优选地，化合物E‑6的合成步骤中还包括下述的一项或多项：第一溶剂选自N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺中的一种或多种；降温至10～20℃后再滴加入式II化合物；滴加入式II化合物后，升温至40～60℃反应；将甲醇或氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液加入体系后，升温至回流反应；化合物E‑5与式II化合物的摩尔比为1:5‑10，更优选为1:6；化合物E‑5与甲醇的质量比为1:6‑10；氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液浓度为5mol/L，化合物E‑5与氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的质量比为1:3。6.根据权利要求2～5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E‑5由化合物E‑3与化合物E‑4通过缩合反应制得：优选地，化合物E‑5的合成包括以下步骤：向反应容器中加入第二溶剂、化合物E‑4和化合物E‑3，搅拌溶解完后，将三乙胺或N,N‑二异丙基乙基胺滴加入体系，滴加完毕后，搅拌反应，生成化合物E‑5；进一步优选地，化合物E‑5的合成步骤还包括下述的一项或多项：化合物E‑4、化合物E‑3、三乙胺的摩尔比为1:1‑5:1‑5，更优选为1：1.3：2.5；所述第二溶剂选自N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二甲基甲酰胺或N‑甲基吡咯烷酮中的一种或多种；滴加完毕后于室温下反应。7.根据权利要求2～6任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E‑3由化合物E‑1与式I化合物通过取代反应制得：优选地，化合物E‑3的合成包括以下步骤：向反应容器中加入第三溶剂、化合物E‑1、以及三乙胺或N,N‑二异丙基乙基胺，搅拌溶解后，将式I化合物加入反应体系中，加热反应，生成化合物E‑3；更优选地，化合物E‑3的合成步骤还包括下述的一项或多项：化合物