一种主动载药脂质体及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114533673A(43)申请公布日2022.05.27(21)申请号202111095618.7A61K31/585(2006.01)(22)申请日2021.09.17A61K31/704(2006.01)A61K31/7068(2006.01)(71)申请人重庆医科大学A61K47/24(2006.01)地址400016重庆市渝中区医学院路1号重A61K47/28(2006.01)庆医科大学A61K47/54(2017.01)(72)发明人李阳A61P35/00(2006.01)(74)专利代理机构重庆立川知识产权代理事务所(普通合伙)50285专利代理师李启林(51)Int.Cl.A61K9/127(2006.01)A61K31/136(2006.01)A61K31/337(2006.01)A61K31/365(2006.01)A61K31/4745(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图7页(54)发明名称一种主动载药脂质体及其制备方法(57)摘要本发明提供一种主动载药脂质体，通过药物‑MAL偶联的前药与脂质体内部的水溶性巯基物质偶联，实现药物的主动包载，具有药物滞留性高、包封率高、载药量高和载药速度快的特点。本发明脂质体可延长药物的血液循环时间，相比游离药物，具有更强的体内抗肿瘤活性。本发明优选的水溶性巯基物质谷胱甘肽为体内天然物质，具有毒性低、生物相容性好，且为市售产物，价格较便宜，有利于该法制备的脂质体制剂的临床转化。本发明方法适用性广，可适用含有可修饰化学基团、并具有一定透膜性的多数药物，可拓宽脂质体应用范围。CN114533673ACN114533673A权利要求书1/2页1.一种主动载药脂质体，其特征在于：所述主动载药脂质体由内部含有水溶性巯基物质的空白脂质体和前药制得，其中空白脂质体内部的水溶性巯基物质与前药偶联以完成药物的主动装载；所述前药为马来酰亚胺(MAL)与药物共价连接形成的药物‑MAL偶联的前药；所述药物‑MAL偶联的前药是以酯键、碳酸酯键、酰胺键或腙键为连接键的前药，所述药物为含有羟基、氨基、羧基和羰基的化疗药物。2.如权利要求1所述的主动载药脂质体，其特征在于：所述水溶性巯基物质选自半胱氨酸，谷胱甘肽(GSH)，含有巯基的有机胺、有机酸、二肽、寡肽、多肽、蛋白、糖或高分子聚合物中的一种或多种；优选谷胱甘肽(GSH)。3.如权利要求1所述的主动载药脂质体，其特征在于：所述药物选自喜树碱类、紫杉烷类、鬼臼毒素类、多柔比星、吉西他滨、米托蒽醌或雷公藤甲素。4.如权利要求1所述的主动载药脂质体，其特征在于：所述药物‑MAL偶联前药的结构通式如下：5.如权利要求1所述的主动载药脂质体，其特征在于：所述药物‑MAL偶联的前药结构如下：2CN114533673A权利要求书2/2页6.如权利要求1‑5任一项所述的主动载药脂质体，其特征在于：所述脂质体制备所用膜材为胆固醇(Chol)和磷脂，所用磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂(HSPC)、磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol，PG)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)、磷脂酸(phosphatidicacid)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamines，PE)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)、糖脂(glycolipid)、鞘脂类(sphingolipids)、鞘糖脂(glycosphingolipids)中的一类或几类及其衍生物，如聚乙二醇(polyethyleneglycol)修饰的单一磷脂成分或者组合成分；进一步优选的磷脂为大豆磷脂、氢化大豆磷脂(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000(DSPE‑PEG2000)中的一种或几种。7.如权利要求1‑6任一项所述主动载药脂质体的制备方法，包括如下步骤：1)在巯基物质的水溶液中制备脂质体；2)除去脂质体外的水溶性巯基物质，建立水溶性巯基物质跨膜梯度，获得内部含水溶性巯基物质的空白脂质体；3)将前药溶于与水互溶的有机溶剂中，然后分散至水中，并与空白脂质体共同孵育；前药与空白脂质体共同孵育过程中，前药进入脂质体内部，与透膜性差的水溶性巯基物质偶联，完成药物主动装载；4)采用减压蒸发法、透析法或超滤法除去体系中的有机溶剂。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述水溶性巯基物质的溶液的pH为4.0‑6.5，浓度为50‑500mM，优选300‑500mM；所述前药与水溶性巯基物质的比例为0.1‑1.0(mol/mol)，优选0.9‑1.0