一种阿立哌唑B晶型的结晶方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114644588A(43)申请公布日2022.06.21(21)申请号202210241612.4(22)申请日2022.03.11(71)申请人天津大学地址300000天津市南开区卫津路92号申请人浙江华海药业股份有限公司(72)发明人龚俊波房兰高振国黄文锋金永君胡佳兴冉兆晋高振杰尹秋响王静康(74)专利代理机构天津企兴智财知识产权代理有限公司12226专利代理师陈雅洁(51)Int.Cl.C07D215/227(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图4页(54)发明名称一种阿立哌唑B晶型的结晶方法(57)摘要本发明提供一种阿立哌唑B晶型的结晶方法，尤其涉及一种阿立哌唑B晶型的管式连续结晶方法。所述结晶方法包括：将温度为65‑110℃的阿立哌唑溶液置于管式结晶器中，5‑60℃骤冷降温，得到阿立哌唑B晶型。相对比釜式结晶方法，该连续管式结晶方法中溶液换热快，能够快速实现冷却降温，不存在放大效应，避免溶液在高温下停留时间过长，且能够精确的控制停留时间，停留时间分布窄。通过此连续管式结晶方法得到的是晶型B纯品，而相对应地釜式结晶方法得到的产品为混晶。CN114644588ACN114644588A权利要求书1/1页1.一种阿立哌唑B晶型的结晶方法，其特征在于，所述结晶方法包括：将温度为65‑110℃的阿立哌唑溶液置于管式结晶器中，5‑60℃骤冷降温，得到阿立哌唑B晶型。2.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液的制备方法包括：将阿立哌唑置于溶解釜或釜式结晶器中，加入溶剂，并升温至65‑110℃溶解。3.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液的溶剂包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正己醇、正戊醇、丁酮、丙酮、乙腈中的任意一种或至少两种的组合。4.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液中，溶质阿立哌唑与溶剂的质量比为1:(3‑30)。5.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述管式结晶器的内径1‑30mm，长度30‑1000cm。6.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液通过泵传输到管式结晶器的，优选蠕动泵传输，所述蠕动泵的传输速率为10‑50mL/min。7.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液的温度为65‑75℃，所述骤冷降温的温度为5‑40℃；优选地，所述阿立哌唑溶液的温度为70‑90℃，所述骤冷降温的温度为5‑50℃；优选地，所述阿立哌唑溶液的温度为70‑110℃，所述骤冷降温的温度为5‑60℃。8.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述骤冷降温是通过将管式结晶器置于水浴池中，通过恒温循环水浴控制温度为5‑60℃实现的；优选地，所述水浴为超声水浴，超声的功率为100‑1000W，超声频率为40kHz。9.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将阿立哌唑置于溶解釜或釜式结晶器中，加入溶剂升温至65‑110℃溶解，其次采用泵将阿立哌唑溶液泵入管式结晶器中，并将管式结晶器置于水浴中，恒温控制水浴温度为5‑60℃，实现溶液骤冷降温，通过连续进料实现连续制备阿立哌唑B晶型。10.根据权利要求1‑9任一项所述的结晶方法制备得到阿立哌唑B晶型。2CN114644588A说明书1/6页一种阿立哌唑B晶型的结晶方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种阿立哌唑B晶型的结晶方法，尤其涉及一种阿立哌唑B晶型的管式连续结晶方法。背景技术[0002]阿立哌唑用于治疗各种类型的精神分裂症。阿立哌唑的化学名为7‑{4‑[4‑(2，3‑二氯苯基)‑l‑哌嗪基]丁氧基}‑3，4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮，化学结构式为:[0003][0004]WO03/026659公开了B、C、D、E、F和G等六种无水阿立哌唑晶型及其制备方法。其中B晶型是优选的晶型，吸湿性低且适用于药物制剂。其制备方法是将阿立哌唑水合物A在100℃加热18h，然后在120℃加热3h。该方法耗时耗能，且容易出现转晶不完全的现象。[0005]CN101948426公开了另外一种制备阿立哌唑晶型B的方法。将阿立哌唑溶解于丁酮与丙酮的混合溶剂中，冷却析晶，过滤干燥得到阿立哌唑晶型B。但此方法重现性不好，且使用的是丁酮与丙酮的混合溶剂，致使工业化生产中溶剂的回收和纯化处理比较麻烦。[0006]WO2010106551也公开了一种制备阿立哌唑晶型B的方法。将阿立哌唑粗品加热溶解于乙醇中，冷却析晶，过滤后先于40‑50℃减压干燥，再经压碎过筛后，80‑90℃减压干燥得到阿立哌唑晶型B。但CN1760183和CN101087760表明，阿