环孢菌素A形式2及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN104039813104039813A(43)申请公布日2014.09.10(21)申请号201280066581.8A61K38/13(2006.01)(22)申请日2012.11.14A61P27/02(2006.01)(30)优先权数据61/559,8302011.11.15US(85)PCT国际申请进入国家阶段日2014.07.09(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0649852012.11.14(87)PCT国际申请的公布数据WO2013/074608EN2013.05.23(71)申请人阿勒根公司地址美国加利福尼亚(72)发明人吴科S·W·史密斯(74)专利代理机构北京北翔知识产权代理有限公司11285代理人侯婧张广育(51)Int.Cl.C07K7/64(2006.01)权权利要求书2页利要求书2页说明书11页说明书11页附图9页附图9页(54)发明名称环孢菌素A形式2及其制备方法(57)摘要本文公开了制备环孢菌素A形式2的方法。CN104039813ACN104398ACN104039813A权利要求书1/2页1.一种用于制备环孢菌素A形式2的方法，所述方法包括以下步骤：a)制备环孢菌素A在包含水和选自由乙腈、1,4-二噁烷和乙醇组成的组的成分的溶剂中的悬浮液；b)第一加热-冷却循环，其包括将所述悬浮液加热至约5℃与约50℃之间的温度，之后将所述悬浮液冷却至约1℃至约35℃的温度；c)第二加热-冷却循环，其包括将所述悬浮液加热至约5℃与约50℃之间的温度，之后将所述悬浮液冷却至约1℃至约35℃的温度；以及d)第三加热-冷却循环，其包括将所述悬浮液加热至约5℃与约50℃之间的温度，之后将所述悬浮液冷却至约1℃至约35℃的温度。2.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含水和乙腈。3.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数在约0.8与约1.0之间。4.如权利要求3所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数为约0.87。5.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含水和1,4-二噁烷。6.如权利要求5所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数在约0.8与约1.0之间。7.如权利要求6所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数为约0.90。8.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含水和乙醇。9.如权利要求8所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数在约0.8与约1.0之间。10.如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数为约0.89。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述第一、第二或第三加热-冷却循环包括以每分钟约0.05℃至约2℃的速率将所述悬浮液加热至约5℃与约50℃之间的温度，之后以每分钟约0.01℃至约1℃的速率将所述悬浮液冷却至约1℃至约35℃的温度。12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述加热-冷却循环中的至少两个包括以每分钟约0.05℃至约2℃的速率将所述悬浮液加热至约5℃与约50℃之间的温度，之后以每分钟约0.01℃至约1℃的速率将所述悬浮液冷却至约1℃至约35℃的温度。13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述第一、第二和第三加热-冷却循环包括以每分钟约0.05℃至约2℃的速率将所述悬浮液加热至介于约5℃与约70℃之间的温度，之后以每分钟约0.05℃至约2℃的速率将所述悬浮液冷却至约1℃至约35℃的温度。14.如权利要求13所述的方法，其中所述第一、第二和第三加热-冷却循环包括以每分钟约0.1℃的速率将所述悬浮液加热至约5℃与约50℃之间的温度，之后以每分钟约1℃的速率将所述悬浮液冷却至约5℃的温度。15.一种用于制备环孢菌素A形式2的方法，所述方法包括以下步骤：a)制备环孢菌素A在溶剂中的悬浮液；b)加热所述悬浮液；c)将环孢菌素A形式2添加至所述悬浮液；d)搅拌所述悬浮液；以及c)将环孢菌素A形式2与所述悬浮液分离。16.如权利要求15所述的方法，其中所述加热所述悬浮液的步骤包括在约40℃与70℃之间的温度下加热所述悬浮液。17.如权利要求16所述的方法，其中所述加热所述悬浮液的步骤包括在约60℃与65℃2CN104039813A权利要求书2/2页之间的温度下加热所述悬浮液。18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括在约20℃与70℃之间的温度下搅拌所述悬浮液。19.如权利要求18所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括在约60℃与65℃之间的温度下搅拌所述悬浮液。20.如权利要求15至19中任一项所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括将所述悬浮液搅拌约24与约72小时之间的时间。2