环孢菌素形式2的持续作用型制剂.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108175742A(43)申请公布日2018.06.19(21)申请号201810127698.1A61K38/13(2006.01)(22)申请日2012.11.14A61K47/38(2006.01)A61K47/36(2006.01)(30)优先权数据A61K47/32(2006.01)61/559,8382011.11.15USA61P27/04(2006.01)61/563,1992011.11.23US(62)分案原申请数据201280066567.82012.11.14(71)申请人阿勒根公司地址美国加利福尼亚(72)发明人W·M·布兰达M·阿塔尔(74)专利代理机构北京北翔知识产权代理有限公司11285代理人侯婧张广育(51)Int.Cl.A61K9/06(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图7页(54)发明名称环孢菌素形式2的持续作用型制剂(57)摘要本文公开了通过向结膜下空间施用包含环孢菌素A形式2和水凝胶的制剂来治疗眼睛疾病的方法。CN108175742ACN108175742A权利要求书1/1页1.一种制剂，其包含环孢菌素A形式2和水凝胶。2.如权利要求1所述的制剂，其中所述水凝胶选自透明质酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素羟乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。3.如权利要求2所述的制剂，其中所述环孢菌素A形式2的浓度是约0.01％至约10％。4.一种治疗病状的方法，所述病状选自干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病、角膜敏感性受损、过敏性结膜炎、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎和翼状胬肉，所述方法包括向患有这种病状的患者施用如前述权利要求中任一项所述的制剂的步骤。5.如权利要求4所述的方法，其中将所述制剂施用于所述结膜下空间。6.如权利要求5所述的方法，其中通过规格不超过22的针施用所述制剂。2CN108175742A说明书1/8页环孢菌素形式2的持续作用型制剂[0001]本申请是2012年11月14日提交的申请号为PCT/US2012/064988、发明名称为“环孢菌素形式2的持续作用型制剂”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2014年7月9日进入中国国家阶段，其申请号为201280066567.8。[0002]相关申请的交叉引用[0003]本专利申请要求2011年11月15日提交的美国临时专利申请号61/559,838以及2011年11月23日提交的美国临时专利申请号61/563,199的优先权，所述两个美国临时专利申请的全部内容都以引用的方式并入本文中。[0004]发明背景[0005]环孢菌素A是一种在美国被批准用于治疗干眼症的局部眼用制剂中的活性成分。局部环孢菌素还用于控制其它眼科病状，如屈光手术后角膜敏感性恢复、结膜和角膜发炎、角膜结膜炎、移植物抗宿主疾病、移植后青光眼、角膜移植、霉菌性角膜炎、睑板腺功能障碍、泰格森氏浅层点状角膜炎(Thygeson′ssuperficialpunctatekeratitis)、葡萄膜炎和西奥多氏上缘角膜结膜炎(Theodore′ssuperiorlimbickeratoconjunctivitis)。[0006]患者顺应性是极其重要的，但是许多患者未能顺应眼部药物治疗。此外，除干眼症以外的病状的一些治疗的给药频率要高于对Restasis所批准的一天两次的给药频率，并且在多次给药将会有益于患有严重病状如移植物抗宿主疾病的某些患者之后可能在组织中递送浓度高于Restasis的环孢菌素A。[0007]一些眼部疾病可能需要长期疗法。例如，国家眼睛研究所(NationalEyeInstitute；NEI)已经完成了一项研究，旨在评价1mg和2mg可生物降解的环孢菌素植入物治疗葡萄膜炎的效果。NEI还正在研究不可降解的环孢菌素植入物对于治疗移植物抗宿主疾病的使用效果。然而，应注意，在剂量已经耗尽之后移去不可降解的植入物需要第二次手术。NEI还进行了其它一些相关研究，或者所述相关研究处于招募患者来进行研究的过程中。尚未公开这些NEI研究的结果。[0008]在较长的一段时间内(数周或数月)不断地递送高水平的环孢菌素的单次植入或单次注射是合乎需要的。多个月地使用可生物降解或可生物蚀解的递送系统，该系统以等于或大于Restasis的浓度向目标前眼组织递送环孢菌素，这显然是合乎需要的。也希望得到可注射制剂，这将避免手术。能通过22号针(或更小)并且避免在使用套管针、较大针或手术植入时可能发生的眼部组织损伤的制剂也是合乎需要的。[0009]所报道的将环孢菌素制剂注射到结膜中以进行长期疗法的成功案例非常有限：虽然已经由一些微球体和其它制剂显示了短期功效，但是未有任何制剂