免疫球蛋白单可变结构域的稳定制剂及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110037983A(43)申请公布日2019.07.23(21)申请号201811422890.X(51)Int.Cl.(22)申请日2014.05.16A61K9/08(2006.01)A61K9/19(2006.01)(30)优先权数据A61K39/395(2006.01)61/824,5232013.05.17USA61P9/10(2006.01)(62)分案原申请数据A61P7/04(2006.01)201480034630.92014.05.16A61P7/02(2006.01)(71)申请人埃博灵克斯股份有限公司地址比利时茨维纳德(72)发明人伊夫·梅维斯韦罗妮克·德布拉邦德里汉斯·乌尔里克安·布里热菲利普·卡勒韦尔特(74)专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司11021权利要求书3页说明书65页代理人张国梁张莹序列表29页附图11页(54)发明名称免疫球蛋白单可变结构域的稳定制剂及其应用(57)摘要本发明涉及多肽，例如免疫球蛋白单可变结构域，特别是针对冯维勒布兰德因子(vWF)的免疫球蛋白单可变结构域的稳定制剂。本发明提供的制剂在延长时间的储存后以及在宽范围的温度下是稳定的。本发明的制剂确保多肽的高稳定性，允许进行多次冻融循环，而不发生化学或物理变质，并且提供与机械应力相关的稳定性，所述机械应力例如震动、剪切或搅拌应力。它们适用于药物和诊断制剂，并且与药学可接受的稀释剂相容。CN110037983ACN110037983A权利要求书1/3页1.制剂，其包含冯维勒布兰德因子(vWF)结合剂和pH在5.0-7.5范围内的磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。2.根据权利要求1的制剂，其中所述vWF结合剂包含至少一个与SEQIDNO：20结合的免疫球蛋白单可变结构域。3.根据权利要求2的制剂，其中所述免疫球蛋白单可变结构域包含来源于常规四链抗体的重链可变结构域序列或者来源于重链抗体或纳米抗体(包括但不限于VHH序列)的重链可变结构域序列。4.根据权利要求1-3任一项的制剂，其中所述vWF结合剂包含SEQIDNO：1-19中至少一个。5.根据权利要求1-3任一项的制剂，其中所述vWF结合剂是包含一个或多个免疫球蛋白单可变结构域的单链多肽。6.根据权利要求5的制剂，其中所述vWF结合剂是单价的或多价的。7.根据权利要求5的制剂，其中所述vWF结合剂是单特异性的或多特异性的。8.根据权利要求5的制剂，其中一个或多个免疫球蛋白单可变结构域是CDR-移植的、人源化的、骆驼源化的、去免疫的、或者通过噬菌体展示选择的。9.根据权利要求1-3任一项的制剂，其中所述vWF结合剂包含与SEQIDNO：1具有至少90％同一性的氨基酸序列。10.根据权利要求1-3任一项的制剂，其中所述vWF结合剂具有0.1-80mg/mL范围内的浓度。11.根据权利要求1-3任一项的制剂，其中所述缓冲液具有5-200mM范围内的浓度。12.根据权利要求1-3任一项的制剂，其进一步包含赋形剂。13.根据权利要求12的制剂，其中所述赋形剂具有10-500mM范围内的浓度。14.根据权利要求12或13的制剂，其中所述赋形剂选自由蔗糖、甘氨酸、甘露醇、海藻糖和NaCl组成的列表。15.根据权利要求14的制剂，其中所述蔗糖具有1-15％(w/v)范围内的浓度。16.根据权利要求1-3中任一项的制剂，其中所述缓冲液选自pH在6.0和7.0之间的柠檬酸盐缓冲剂；和pH值在6.5至7.5范围内的磷酸盐缓冲液。17.根据权利要求1-3任一项的制剂，其进一步包含浓度在0.001％和0.5％(v/v)之间的非离子洗涤剂。18.根据权利要求17的制剂，其中所述非离子洗涤剂为吐温-80。19.根据权利要求1-3任一项的制剂，其中所述缓冲液为pH6.5±0.5的柠檬酸盐缓冲液，所述制剂进一步包含浓度在1-15％(w/v)范围内的蔗糖，以及进一步包含非离子洗涤剂。20.根据权利要求1-3任一项的制剂，其摩尔渗透压浓度在290±60mOsm/kg范围内。21.制剂，其包含：(a)vWF结合剂，其浓度为0.1mg/mL至80mg/mL；(b)赋形剂，其选自蔗糖、甘氨酸、甘露醇、海藻糖或NaCl，浓度为1％至15％(w/v)；(c)吐温-80，其浓度为0.001％至0.5％(v/v)；和(d)缓冲液，其选自浓度为5mM至200mM的柠檬酸盐缓冲液以使得所述制剂的pH在6.0-2CN110037983A权利要求书2/3页7.0之间以及浓度为约10mM至50mM的磷酸盐缓冲液以使得所述制剂的pH在6.5-7.5之间，其中所述制剂中的vWF结合剂在5℃下储存至少12个月后保持其至少80％的稳定性。22.根据权利要求1-3任一