最新精编医学专题—RNA干扰与癌症.docx

microRNAs〔miRNAs〕是长度在22个核苷酸左右的内源性非编码小分子RNA。miRNAs在进化上高度保守具有转录后基因调控功能。它由基因组DNA编码在RNA聚合酶II的作用下被转录。这些小分子通过RNA诱导的沉默复合体〔RNA-inducedsilencingcomplexRICS〕靶向到达mRNAs进而行使阻遏翻译或引导酶切的功能。最近有研究说明miRNAs具有多种生物学功能如调节细胞发育、分化、增殖、凋亡等。有研究人员发现线虫体内的异时性基因〔见文后小词典1〕lin-4编码的小RNAs与lin-14反义互补。据估计脊椎动物基因组编码多达1000种不同的miRNAs研究人员推测这些miRNAs可能调控至少30%的基因的表达。尽管研究人员目前已在人体内发现超过530种miRNAs但仍需进一步研究以了解这些分子确实切细胞学功能及其在疾病发生中所扮演的角色。最近有研究报道miRNAs具有肿瘤抑制因子及癌基因的作用。那些在癌症发生开展中发挥作用的miRNAs被称作oncogenicmiRNAs即oncomiRs。microRNAs与癌症oncomiRs的失调与基因突变或表观遗传变异有关这些变异包括缺失突变、扩增突变、点突变及DNA异常甲基化等。其表达情况与人类多种恶性肿瘤的发生、开展、诊断、预后相关〔见表1〕microRNAs在肿瘤诊断中的作用Lu等人采用串珠流式细胞miRNA表达谱分析技术对来自人恶性肿瘤组织的miRNAs进行系统表达分析其中包括结肠癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。miRNA表达谱成功对低分化肿瘤进行了分类。研究揭示了miRNA表达水平在癌症诊断中的重要作用[1]。Bottoni等人那么采用芯片技术及RT-PCR分析了垂体腺瘤和正常垂体样本中的全部miRNAs结果发现miRNA表达水平可以区分垂体微腺瘤和垂体巨腺瘤。还有一些miRNAs参与细胞增殖与凋亡的过程。miRNAs可以作为有效的诊断标志提高对垂体腺瘤的分类水平[2]。Lee等人采用原位RT-PCR技术经分析发现miR-221、miR-301和miR-376a的异常表达只在胰腺癌细胞中出现而没有在良性胰腺肿瘤及正常间质和导管处出现。miRNA的异常表达可以作为胰腺肿瘤发生的研究线索同时也可能为胰腺癌诊断提供新的生物学标志[3]。MicroRNAs在癌症预后判断中的作用Takamizawa等人报道指出let-7miRNA的表达往往在人肺癌中缺失而let-7miRNA表达的减少与术后较短的生存期显著相关。此外let-7miRNA在A549肺腺癌细胞株中的过表达可在体外抑制肺癌细胞的生长。他们的研究结果说明了let-7miRNA表达水平的改变所具有的潜在的临床和生物学作用[4]。Yanaihara等人的研究可以区分肺癌组织和非恶性肿瘤组织的miRNA表达模式。前体miRNAhsa-miR-155的高表达和hsa-let-7a-2的低表达与肺腺癌的低生存率相关。他们的研究说明miRNA不仅可以作为肺癌的诊断学标志还可以作为预后预测的标志[5]。Roldo等人那么发现miR-21在胰腺肿瘤中的过表达与高Ki67增殖指数及出现肝转移高度相关。他们的研究结果说明miRNA表达水平的改变与恶性肿瘤的进展状态相关[6]。此外Bloomston等人将胰腺癌细胞中的miRNAs的表达水平与正常胰腺和慢性胰腺炎组织细胞的miRNAs进行比拟结果发现胰腺癌细胞中miRNAs表达水平与后两者不同可以有效区分开来。miR-196a-2的高表达可以用于预测不良预后[7]。小结某些miRNAs表达状态受到癌细胞中表观遗传学改变的控制比方DNA甲基化和组蛋白修饰。采用染色质修饰药物激活肿瘤抑制因子miRNAs可以调节靶向癌基因这一策略也许能在不久的将来成为癌症的新型治疗方法。miRNAs可以与基因组学、蛋白质组学中的生物学标志相结合成为癌症诊断和判断预后的参考项[89]。尽管每个miRNA可以调控成百个靶向基因但在癌症研究中鉴别出miRNA的准确靶点仍然是一大难题。此外由于干细胞可以分化发育成为多种类型的细胞因而成为研究者们瞩目的焦点。已有研究指出miRNA通路在干细胞分裂中起调控作用而其机制是否可用于癌症的预防与治疗还需要进一步研究[10]。miRNAs在多种病理过程中的功能的发现使得对疾病进行分子水平的诊断和预后预测成为可能对于癌症尤其如此。2006年度的诺贝尔奖授予了AndrewFire和CraigMello。这两位科学家因为发现RNA干扰现象--双链RNA诱导的基因沉默而获此殊荣。自从在一些生物体内发现相互作用的反义RNAs具有调控功能以来转录后的基因调节便跻身于主要基因调控机制的行列。miRNAs通过碱基互补诱导RNA干扰路径从而抑制靶向m