雌激素受体与细胞信号传导通路.pdf

国外医学分子生物学分册2001年第23卷第2期·103·

5LauKMetal.Endorinol,1998;139:42416LeygueEetal.CancerRes,1998;58:3197
6PrinsGSetal.Endocrinol,1998;139:87417LindnerVetal.CircRes,1998;83:224
7ShughruePJetal.JCompNeurol,1997;388:50718FoleyEFetal.CancerRes,2000;60:245
9KuiperGGetal.FEBSLett,1997;410:8719WeihuaZetal.ProcNatlAcadSciUSA,2000;97:5936
10PujolPetal.CancerRes,1998;58:536720KregeJetal.ProcNatlAcadSciUSA,1998;95:15677
11CowleySmetal.JBiolChem,1997;272:1985821PoelzlGetal.ProcNatlAcadSciUSA,2000;97:5936
12EddyEMetal.Endocrinol,1996;137:479622KnowldenJMetal.IntlJCancer,2000;89:209
13RissmanEFetal.HormBehav,1997;31:23223PatroneCetal.Endocrinol,2000;141:1839
14ArtsJetal.Endocrinol,1997;138:506724KuiperGGetal.Endocrinol,1998;139:4252
15BrandenbergerAWetal.JClinEndocrinolMetab,(2000204206收稿)
1998;83:1025

雌激素受体与细胞信号传导通路

桂黎明王建六综述魏丽惠审阅

北京医科大学人民医院妇科(北京,100044)

摘要过去一直认为ER只是一种配体依赖性转录激活因子。近年来许多实验证明,在无配体的情况下,ER
也可与其他细胞信号传导通路发生作用,有学者建议称ER的这种激活为ER的配体非依赖性激活,包括ER的磷
酸化、ER与生长因子、与共调节因子、与孕激素受体以及癌基因ö抑癌基因蛋白等通路的相互作用。这些作用不仅
参与调节靶细胞的增生、分化和维持正常生理功能,而且与人类雌激素相关肿瘤的发病以及该类肿瘤对雌激素拮
抗剂等药物的耐药有关。
关键词ER;配体;细胞信号传导;通路;激活

激素核受体的配体非依赖性激活最早在鸡的孕Tyr537又被称为基本的磷酸化位点。另外4个磷酸化
激素受体(pregestronereceptor,PR)中观察到。Ig2位点是Ser104、Ser106、Ser118和Ser167,各学者报道的
nar2Trowbridge等[1]首次报道ER可被其他细胞信结果有争议,有学者在表达人ER的Cos细胞中鉴
号传导通路激活。他们用表皮生长因子(EGF)处理定出Ser118磷酸化位点,而且证明它是主要的激素依
卵巢切除小鼠,发现ER发生磷酸化;进一步研究子赖性磷酸化位点。Arnold等[3]在乳腺癌细胞株
宫内膜癌细胞也证实EGF能调节ER的转录功能。MCF27中鉴定出Ser118和Ser167磷酸化位点,而且证
现已知除EGF外,其他多肽生长因子如胰岛素生长实只有Ser167的磷酸化是激素依赖性的。在Cos细
因子(IGF21)、转化生长因子A(TGFA)及共激活因胞中鉴定出Ser104和Ser106磷酸化位点,没有发现
子、PR、癌基因ö抑癌基因蛋白等均可调节ER的转Ser167位点,这些差异可能与ER磷酸化位点具有细
录活性,不仅引起ER靶细胞生物学反应的改变,而胞特异性有关,随着磷酸化位点的逐一鉴定,这一争
且还与雌激素相关肿瘤的发生、发展及耐药有关。议可望解决。
ER磷酸化可影响受体功能的许多方面,包括
1ER的磷酸化
ER的转录激活功能、ER与DNA和配体的结合能
用氨基酸直接测序法和间接定向突变法已鉴定力以及ER的再循环利用等。人ERTyr537的磷酸化
[2]
出人ER有5个磷酸化位点。Auricchio研究组首可调节ER的二聚体化和DNA结合能力;Ser118磷
537
先报道第537位酪氨酸残基(Tyr)为ER的磷酸酸化可调节ER的转录激活功能。但Cooke等[4]发
化位点。Tyr537直接位于AF2活性螺旋区的N末现ER的磷酸化可降低ER与DNA的结合能力。有
端,在目前已知的各物种中均为保守系列,因此,人还报道Ser167的磷酸化反而可加强ER与DNA的
·104·国外医学分子生物学分册2001年第23卷第2期

结合。用定