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万方数据

雌激素受体信号通路新进展1经典的配基依赖型ER激活方式谈寅飞，王雁玲幸胞内一些信号通路对话，使自身被磷酸化而活化；雌激素受体还能与其它转录因子相互作用，调：78．雌二醇(E2)是活性最强的一种雌激素，它激活域介导：位于N末端的组成型活化功能域一1楚。人ERB缺失AF—l，而鼠ERB却存在AF—l，且摘要：雌激素通过直接与两类核内雌激素受体ERa和ERD结合，活化靶基因的转录，这是经典的雌激素受体信号转导途径。近来发现，雌激素受体还能够通过依赖或不依赖雌激素的方式与节自身或者其它转录因子的活化功能，参与ER阳性细胞的增殖调节。此外，雌激素能通过细胞膜上的雌激素受体进行信号转导，引起靶细胞的快速反应及活化靶基因转录，参与骨和心血管保护。关键词：雌激素；ER仪，ERB；信号通路中图分类号：Q25文献标识码：A文章编号：0253—9977(2004)02．1在生殖器官、骨骼、心血管和神经系统等靶组织中起到重要的作用。E2的生物学作用是通过两类胞内雌激素受体(estrogenreceptor，ER)ERa和ERIB介导的。它们由不同的基因编码，拥有类固醇／甲状腺激素核受体超家族的结构特征：有位于中央的保守DNA结合结构域(DNAdomain，DBD)和C末端的配基结合结构域(1igand(图IA)。ERct和ERD与同样的DNA反应元件结合，并对一系列内源或合成的雌激素表现出相似的结合特性。对三种ER基因剔除小鼠ERa，ERB和ERalB的研究发现：ERa对雌、雄生殖系统的正常发育和功能维持起了主要作用。近年来，ER更因其在妇科肿瘤发生、心血管和骨保护作用而倍受关注，并发现了介导ER这些效应的错综复杂的信号通路：除了ER能够直接活化靶基因转录外，还存在ER与胞内一些信号通路的对话(cross．talk)、与其他转录因子的相互作用以及胞膜雌激素信号转导【1．9，13·20]。在无激素存在时，ER以多蛋白的抑制性复合体形式存在于靶细胞中。雌激素与受体LBD的结合使受体发生同源二聚化，并以其DBD与靶基因上的雌激素反应元件(estrogenelements。EREs)结合，从而顺式激活靶基因调控区的增强子，促进靶基因的转录。ERa促转录活性由两段独立的非酸性function．1，AF．1)和位于LBD的激素依赖型AF一2。它们的转录活性依赖于对协同因子的募集。AF．1和AF一2一般以协同的方式起作用。ERIB也存在AF．2功能域，但它的转录活化机制尚不清在序列和功能上与ERet的AF．1十分相似。目前发现ER有30多种协同活化因子，许多是核受体共用的。AF-2募集的协同活化因子复合物包括了SRC．1(steroidprotein)／P300、RNA协同活化因子activator，SRA)等；AF-1募集的协同活化因子有p68RNA螺旋酶。ERa．SRC．p300／CBP复合物具组蛋白乙酰转移酶(histoneacetyltransferase，HAT)活性，通过乙酰化ERE处核小体组蛋白H1，活化染色质结构，最后形成的cofactor)复合体则增强了RNA聚合酶II在启动子上的募集12·31，从而促进转录的起始(图1B)。不同组合的协同活化因子决定了ER对靶基因活化的组织特异性；反之，序列不同的EREs亦能调节ER对协同活化因子的募集，从而影响了ER的促转录活性【21。2004年4月细胞生物学杂志(中国科学院动物研究所，计划生育生殖生物学国家重点实验室，北京100080)domain，LBD)(activationcoactivators)、CBP(CREB—bindingTRAP(thyroidprotein)--DRIP(vitamincomplex)一ARC(activator-recruited第26卷第2期Journal19—06bindingresponsereceptor(steroidRNAhormonereceptor—·associatedDreceptor-interactingprotein+通讯作者，E—mail：[e-mail]．2April，2004收稿日期：2003．04，03；修回日期：2003．05—23

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ER信号与其他信号转导通路的对话雌激素受体还能通过与胞内其它信号通路的对话(磷酸化或蛋白质问的相互作用)而被活化、或调节其它通路的信号转导。ER的磷酸化修饰一般是不依赖雌激素的；而ER与其他蛋白的相互作用一般需要雌激素的存在。这些途径参与了ER阳性细胞的增殖调控。2．1配基依赖的对话方式ER和Wnt信号转导通路的双向对话：Wnt信号通路参与发育和肿瘤发生。该通路的一类效应分子T细胞因