自噬与肿瘤细胞耐药.docx

自噬与肿瘤细胞耐药的研究进展自噬（autophagy）是不同于凋亡的一种细胞死亡编程1。它是指胞质内双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（au-tophagosome）并与溶酶体融合形成自噬溶酶体降解其所包裹内容物的过程2。自噬一方面为细胞本身代谢和某些细胞器更新提供能源；另一方面当细胞处于应激（如内质网应激、氧化应激和饥饿等）过剩状态时细胞通过自噬方式“自杀”诱导细胞凋亡3。研究表明自噬过程与肿瘤细胞的发生和发展有着密切关系在肿瘤发展不同阶段自噬所扮演角色也不同。目前一般认为在肿瘤发生过程中自噬抑制肿瘤的形成；在肿瘤发展阶段促进肿瘤细胞存活抑制凋亡尤其是在肿瘤对药物的应激上对肿瘤耐药性的产生起着关键的调节作用4。研究发现肿瘤细胞在受到化疗药物刺激时自噬信号通路被激活自噬水平提高从而分解这些药物分子提高其自身对药物敏感性促进细胞存活5。JuanWang等人研究发现ERK/MAPK信号可以提高自噬水平从而加强卵巢癌细胞对顺铂的耐药性6相反抑制自噬可以增加肿瘤细胞对化疗药物（如伊马替尼、紫杉醇、铂类药物和5-氟尿嘧啶等）敏感性。体外实验表明乳腺癌细胞是否对紫杉醇敏感主要取决于细胞经过药物处理以后是启动凋亡机制还是自噬机制7而且有文献报道p38和JNK/MAPK在这个过程扮演重要角色8。随着研究不断进展人们发现许多microRNA（如mir-155、miR-376b、miR-30a）也可以通过抑制自噬加强癌细胞对化疗药物敏感性910。但是也有文献报道激活自噬会降低肿瘤细胞对药物的敏感性。Sirichanchuen等人用顺铂和三氟拉嗪（自噬激活剂）同时处理肺癌耐药细胞株以后能够抑制肺癌耐药11。Zhou课题组研究发现mTOR抑制剂和Bacl-2抑制剂可以通过激活乳腺癌细胞自噬方式提高乳腺癌对化疗药物敏感性进一步证明自噬激活可以降低乳腺癌细胞药物敏感性12。肿瘤细胞自噬在化疗过程中的作用可能与肿瘤类型及其发展阶段、化疗药物种类、肿瘤细胞自身的承受能力有着密切关系。自噬是一把双刃剑自噬的水平决定着肿瘤细胞最终命运温和而轻微的自噬可能会降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性相反地激烈或长时间的自噬可能会促进肿瘤细胞耐药。所以自噬对肿瘤细胞耐药性影响的确切机制有待进一步研究。参考文献1.MorettiLYangESKimKWLuB.Autophagysignalingincanceranditspotentialasnoveltargettoimproveanticancertherapy.Drugresistanceupdates:reviewsandcommentariesinantimicrobialandanticancerchemotherapy.2007;10(4-5):135-43.2.WeiHWangCCroceCMGuanJL.p62/SQSTM1synergizeswithautophagyfortumorgrowthinvivo.Genes&development.2014;28(11):1204-16.3.JainKParanandiKSSridharanSBasuA.Autophagyinbreastcanceranditsimplicationsfortherapy.Americanjournalofcancerresearch.2013;3(3):251-65.4.YiHLongBYeXZhangLLiuXZhangC.Autophagy:Apotentialtargetforthyroidcancertherapy(Review).Molecularandclinicaloncology.2014;2(5):661-5.5.GuoXLLiDHuFSongJRZhangSSDengWJetal.Targetingautophagypotentiateschemotherapy-inducedapoptosisandproliferationinhibitioninhepatocarcinomacells.Cancerletters.2012;320(2):171-9.6.WangJWuGS.Roleofautophagyincisplatinresistanceinovariancancercells.TheJournalofbiologicalchemistry.201