铂类抗肿瘤药物靶向给药的研究进展.pdf

：：∥《N世吒一＼olt-c地唰心u．Ⅶ1-F12弋／oA-．．(。0》乏铂类抗肿瘤药物靶向给药的研究进展述··综№1叶青松1，楼丽广2，刘伟平1．，余尧1，侯树谦1(1．昆明贵金属研究所铂族金属药物与化学研究室，昆明650106；2．中国肿瘤中高表达受体的配基连接；④将铂类药物制成前药并肿瘤中蓄积浓度很高，且未见顺铂常见的毒性——肾毒性，摘要：目的阐述铂类抗肿瘤药物靶向给药的研究进展。方法分析、归纳、总结最近发表的文献。结果与结论靶向给药是降低铂类药物的毒性和克服其耐药性最有效的方法之一，受到广泛研究，取得了重要的进展。铂类药物的靶向给药研究主要集中在：①铂类药物靶向制剂；②含大分子聚合物载体的铂配合物；③含肿瘤中高表达受体的配基的铂配合物；④铂类药物前药。关键词：靶向给药；铂类配合物；抗肿瘤药物；前药；顺铂中图分类号：R944文献标识码：A文章编号：100l一2494(2008)20—1521—09铂类药物(图1)是临床治疗癌症的重要药物，但严重的毒副作用和耐药性常限制其临床应用¨⋯。靶向给药由于可以将药物选择性地传递至靶部位，提高药物在病灶七的浓度，同时减少在正常组织细胞中的积累，是降低铂类药物毒性和提高疗效的最有效的方法之一L3再⋯。此外，癌细胞通过改变细胞膜的通透性和增加细胞内谷胱甘肽的浓度被认为是铂类药物产生耐药性的最主要因素归J。靶向给药由于改变了细胞对药物的摄取方式，而有可能克服癌细胞对铂类药物的耐药性悼⋯。因此，近年来，铂类药物的靶向给药被J“泛研究，取得了许多进展，其中有不少靶向制剂和化合物已进入临床试验№’”4“。目前铂类药物的靶向给药研究主要集中在4个方面：①将铂类药物制成靶向制刺；②将铂类药物与大分子聚合物载体连接；③将铂类药物与在肿瘤微环境下活化。笔者将从这些方面介绍靶向性铂类药物的研究进展。图1目前临床上使用的铂类抗癌药物1铂类药物脂质体、微球、乳剂等靶向制剂顺铂及其他上市铂类药物的靶向制剂脂质体是现今最成熟的靶向给药体系，阿霉素等有机抗癌药物的脂质体已研制成功，临床疗效显著。由于顺铂是临床治疗多种癌症如睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌等的首选药物，它的脂质靶向给药系统也得到大量的研究¨⋯。然而，顺铂的脂溶性很低，同时水溶性也不好，制成的脂质体很不稳定，药物在储存时或在血液中很快渗漏口一1。尽管如此，经过多年的研制，有2个顺铂的脂质体SPI-77和u—poplatin已进入临床评价¨“。SPI-77是ALZA公司开发的空间稳定、长循环顺铂脂质体。由于顺铂被有效地包封在脂质体中(包封率>90％)，它的药动学特性主要由脂质体的理化性质控制。与顺铂明显不同(表1)¨2。”1。临床前研究表明，SPI-77活性比顺铂高，同时毒性很低。I期临床研究显示，SPI-77能在其他毒副作用也比顺铂低¨2‘”j。然而，SPI-77的VII期临床疗效却很低¨4。1“。进一步的研究发现，尽管SPl-77给药后肿瘤组织中总铂峰浓度是顺铂的5倍，微量渗析得到的肿瘤细胞外液(extraeelluarfluid，ECF)中却未能检测到铂；同时，SPI-77给药后形成的Pt—DNA加合物的峰浓度也比顺铂低¨“。这些结果都提示，仅有极少量顺铂(检测限以下)从脂质体释放到肿瘤细胞外液。为了增加顺铂从脂质体中的释放量，ALzA公司利用不饱和的磷脂代替SPI-77中的氢化大豆卵磷脂，研制了SPI-77的改进剂型SPI-77B103，但实验结果仍不满意¨“。目前，SPI-77已经停止临床试验，但仍在继续进行改进剂型研究。Lipoplatin是Regulon公司开发的另一种顺铂长循环脂质体。Lipoplatin与SPI-77的主要区别在于其脂质中加入了阴离子的DPPG(dipalmitoylglycerol，二棕榈酰磷脂酰甘油)，DPPG的加入使得Lipoplatin对细胞膜具有融中国药学杂志2008车『o月第43卷第20期科学院上海药物研究所．上海201203)基金项目：国家自然科学基金资助项目(20861004)；云南省人才引培资助项目(2003RC06)；云南省自然科学基金资助项目(2005C0067M．2006C0070M)作者简介：叶青松，男。硕士’通讯作者：刘伟平。男。研究员，博士生导师Tel／Fax：[phone]Lobapla血Platinum—basedantitumordrugscurrentlyregisteredforclinical1．1phosphatidylE-mail：[e-mail]／nPharm』，2008October．V01．43No．20·1521·NedaplatinSunphu8e

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