分子靶向抗肿瘤药研究进展.docx

分子靶向抗肿瘤药研究进展摘要：癌症的现代治疗手段之一是靶向药物治疗。与传统的化学治疗相比，分子靶向治疗精准度更高，毒副作用小，减少病人的痛苦，得到广泛的应用。靶向治疗作用的位点是细胞癌变过程中的基因、受体和信号转导途径中的关键酶，有赖于细胞癌变机制的研究。本文主要介绍不同的靶标及相应靶向抗肿瘤药物及其最新情况进行综述，介关键字：分子靶向抗肿瘤药物，单克隆抗体，西妥昔单抗，索拉非尼、吉非替尼等随着科技迅迅速发展，人们对癌细胞有了更加深刻的认识，更多的致癌机理得到解释，同时相应的药物制剂也在迅速发展。新型抗癌药物的剂型更加多样化，靶向治疗作用的位点是细胞癌变过程中的基因、受体和信号转导途径中的关键酶，有赖于细胞癌变机制的研究，药物针对不同的靶点发挥作用，高选择性、低毒性的治疗效果。目前抗癌靶向药物的研发明显增加。目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等,按照分子靶向药物的性质主要归为两大类:一类是单克隆抗体，如西妥昔单抗等;另一类是单靶点或多靶点的小分子抑制剂，如吉非替尼等。一、单克隆抗体1．1西妥昔单抗西妥昔单抗是以EGFR为靶点的人鼠嵌合型单克隆抗体，目前已被FDA批准用于治疗有远处转移的结直肠癌和头颈癌患者。西妥昔单抗发挥作用主要通过以下几个机制:阻碍EGFR的配体与其结合;抑制细胞周期;间接抑制肿瘤新生血管内皮细胞增殖;促进细胞凋亡。另外，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒效应(ADCC)以及补体依赖的细胞毒效应(CDC)，起到杀伤肿瘤细胞的作用。邓克红等【3】西妥昔单抗联合奈达铂对宫颈癌Hela细胞增殖的影响，发现联合奈达铂用药的细胞增殖抑制率明显高于对应的西妥昔单抗或单药奈达铂，差异有统计学意义(F=39．507，P＜0．001)。西妥昔单抗可增强Hela细胞对奈达铂化疗的敏感性。1．2帕尼单抗帕尼单抗是第一个高亲和力的全人IgG2单克隆抗体，它同西妥昔单抗一样，都可以特异性地与正常或肿瘤细胞的EGFR胞外域结合，阻断细胞内支配凋亡、增殖、分化的主要下游信号途径。1．3尼妥珠单抗尼妥珠单抗是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物，也是我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体药物，其人的成分高达95%。尼妥珠单抗的作用靶点同西妥昔单抗及帕尼单抗相似，都为靶向EGFR的单克隆抗体。尼妥珠单抗由古巴学者率先研制，并由我国学者参与研究正式投产，它的获准上市首次打破了单抗类药物的国外垄断，目前主要用于治疗EGFR阳性表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。卢辉等【5】探讨尼妥珠单抗联合顺铂同步放化疗治疗中晚期鼻咽癌的临床效果，尼妥珠单抗联合顺铂同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效显著，优于单纯同步放化疗，且毒副作用更少，安全性高，值得临床推广与应用。近两年来，研制出的新药贝伐单抗贝伐单抗为重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。目前，FDA已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果【6】。小分子抑制剂蛋白激酶的功能是催化ATP末端的磷酸对蛋白质中丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的侧链羟基进行磷酸化，通过调控其底物活性介导着绝大多数细胞信号转导通路。蛋白激酶失调可导致包括肿瘤、糖尿病和炎症在内的一系列疾病，因此成为仅次于G-蛋白偶联受体(GPCRs)的第二大受关注的药物靶标。据估计，目前全球大约30％的药物发现项目以蛋白激酶作为靶标[1]。目前美国FDA批准的小分子蛋白激酶抑制剂临床经常使用的药物有索拉非尼、吉非替尼、舒尼替尼等16种药物。[2]1、吉非替尼（Gefitinib）吉非替尼是合成的小分子苯胺喹啉类化合物，是一种口服药物，是第一个上市的可逆性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKIs），用于治疗既往接受过化疗或不适合化疗的局部晚期或转移性NSCLC。吉非替尼作为一种EGFR-TKIs，通过竞争性结合细胞内的EGFR-TK催化区域的镁-三磷酸腺苷（Mg-ATP）结合位点，阻断蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，进而阻断EGFR信号转导通路，同时还可以抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化和肿瘤细胞血管的形成，最终导致肿瘤细胞的凋亡。[3]吉非替尼与其他抗癌药物联合使用成为最近几年的治疗方法。曾辉等[4]察吉非替尼、奥沙利铂联合氟尿嘧啶二线治疗晚期食管癌的近期疗效和不良反应。通过52例晚期食管癌患者随机分为对照组(26例，奥沙利铂+氟尿嘧啶)和试验组(26例，吉非替尼+奥沙利铂+氟尿嘧啶)，治疗4个周期后观察疗效及不良反应。对照组和试验组患者的有效率分别为34.6%和53.8%，疾病控制率分别为61.5%和84.6%，两组患者近期疗效比较，差异有统计学意义(P