张萍抗心律失常药物的靶向治疗ppt课件.ppt

抗心律失常药物的靶向治疗概述概述概述心房选择性通道阻滞剂房颤是目前最重要和常见的心律失常，其所伴发的血栓栓塞、心功能恶化等严重危害人类健康，有效的药物治疗必不可少，对于长期服用抗心律失常药物的房颤患者，心房选择性通道阻滞剂是理想的选择。
构成房颤发生的离子流较多，主要以复极离子流为主，如：Ikr、Iks、Ikur等，其中有许多是心房选择性的，即主要影响人体的心房组织而不是心室组织的电流。这些电流的存在为研制选择性心房阻滞的抗心律失常药物奠定了良好的基础。Ikr通道：
内外中三层心室肌均质性分布
中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌
对于跨壁复极离散度有一定影响
Iks通道：
主要在心外膜
Ikur与心房肌钾电流
心室肌无此通道，因此Ikur阻滞剂只作用心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗
Ikr通道：
内外中三层心室肌均质性分布
中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌
对于跨壁复极离散度有一定影响
Iks通道：
主要在心外膜
Ikur
心室肌无此通道，因此Ikur阻滞剂只作用心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗
Ikur阻滞剂：Ikur通道由hKv1.5编码构成，主要参与心肌细胞的复极过程，β和α型肾上腺能刺激分别通过蛋白激酶A和C（PKA和PKC）调节IKur电流强度。
在人类心肌组织中，Ikur主要分布在心房肌，心室肌组织中不存在，因而，Ikur阻滞剂具有良好的心房选择性阻滞作用，不作用于心室，不延长QT间期。
临床研究证实，RSD1235、VE0118、AVE1231、S9947、S20951、ISQ-1、DPO-1、AZD7009、NIP141、NIP-142、Acacetin等均为Ikur选择性阻滞剂。
其中最具典型代表意义的是维娜卡兰。Ikur阻滞剂：
1.RSD1235，Ikur阻滞剂
静注AF复律61％，对照组5％，无TdP
(JACC2004:44:2355-2361)
2.AVE0118，Ikur/Ito阻滞剂
AF复律优于多非利特
(Circulation2004:110:1717-1724),
复律后增强心房收缩力
(Circulation2007:116:1674-1652)
未见促心律失常反应

优势：避免致室性心律失常发生
分类：
Ikur通道阻滞剂：
维娜卡兰（vernakalant）
AVE0118,AVE1231,S9947,S20951,ISQ-1,DPO-1,AZD7009;NIP141,NIP-142,acacetin

Ik-Ach通道阻滞剂
INa通道阻滞剂维娜卡兰药代特点：
浓度与剂量呈线性关系，峰浓度出现于用药后10min
生物利用度约为20%。
经肝脏细胞色素P450(CYP)2D6同工酶代谢，且迅速从肝脏和肾脏排泄。
年龄、肾功能、心衰、同用CYP2D6酶抑制剂、β受体阻滞剂和钙拮抗剂均不影响维纳卡兰的清除
电生理作用
作用于心房Kv1.5离子通道，除了作用于Ikur电流，还抑制Ito，INa电流，对Ikr、Iks电流也有微弱的作用，因此它是多通道阻滞剂。
抑制心房组织的复极过程、延长心房肌有效不应期。
降低心房传导速度，延长恢复时间
对心率和血压并无明显影响
但PR间期、QRS时限、QT间期确有延长，心室QT间期也轻度延长。临床评价
（一）急性房颤转复
CRAFT研究：静脉用药80min后高剂量组61%转复为窦律
对照组为35%
副作用：低剂量组16.7%，高剂量组22.2%。
ACTI研究：维纳卡兰能够快速而有效地转复新发房颤。
用药24h之内没有TdP发生。
ACTIII研究：再次显示维纳卡兰对新发房颤转复的有效性。
ACTIV研究：90min房颤的转复率为50.9%
平均转复时间为14min。
AVRO研究：比较静脉维纳卡兰和胺碘酮转复新发房颤的有效性。
90min房颤转复率维纳卡兰组明显优于胺碘酮组。临床评价
（二）手术后房颤的转复
ACTII研究：
观察维纳卡兰对心脏手术后房性心律失常转复的效果。
转复率：用药组47%，对照组14%
转复时间：平均12min。
结果：75%的转复患者于第一剂药物应用后即转复为窦性心律。整个研究没有TdP和死亡发生。临床评价
（三）对房扑的作用
现有的研究结果显示静脉维纳卡兰不能有效地转复新发房扑。
（四）维持窦性心律的作用
口服维纳卡兰作为一种房颤转复后维持窦性心律的药物已完成了II期临床试验。高药物浓度组较对照使更多的患者维持窦性心律（52%，39%，P<0.05）晚钠电流抑制剂晚钠电流
在峰电流后持续的内向钠流(INaL)，占峰钠流(INa)的0.1％，持续时间长
INa、INaL二者电导相似，均由SCN5A编码
晚钠电流参与钠钙交换，增加细胞内Na+，提升Ca2+正常情况