抗心律失常药物的靶向治疗专家讲座.pptx

概述概述概述心房选择性通道阻滞剂房颤是当前最主要和常见心律失常，其所伴发血栓栓塞、心功效恶化等严重危害人类健康，有效药品治疗必不可少，对于长久服用抗心律失常药品房颤患者，心房选择性通道阻滞剂是理想选择。组成房颤发生离子流较多，主要以复极离子流为主，如：Ikr、Iks、Ikur等，其中有许多是心房选择性，即主要影响人体心房组织而不是心室组织电流。这些电流存在为研制选择性心房阻滞抗心律失常药品奠定了良好基础。Ikr通道：内外中三层心室肌均质性分布中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌对于跨壁复极离散度有一定影响Iks通道：主要在心外膜Ikur与心房肌钾电流心室肌无此通道，所以Ikur阻滞剂只作专心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗Ikr通道：内外中三层心室肌均质性分布中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌对于跨壁复极离散度有一定影响Iks通道：主要在心外膜Ikur心室肌无此通道，所以Ikur阻滞剂只作专心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗Ikur阻滞剂：Ikur通道由hKv1.5编码组成，主要参加心肌细胞复极过程，β和α型肾上腺能刺激分别经过蛋白激酶A和C（PKA和PKC）调整IKur电流强度。在人类心肌组织中，Ikur主要分布在心房肌，心室肌组织中不存在，因而，Ikur阻滞剂含有良好心房选择性阻滞作用，不作用于心室，不延长QT间期。临床研究证实，RSD1235、VE0118、AVE1231、S9947、S20951、ISQ-1、DPO-1、AZD7009、NIP141、NIP-142、Acacetin等均为Ikur选择性阻滞剂。其中最具经典代表意义是维娜卡兰。Ikur阻滞剂：1.RSD1235，Ikur阻滞剂静注AF复律61％，对照组5％，无TdP(JACC:44:2355-2361)2.AVE0118，Ikur/Ito阻滞剂AF复律优于多非利特(Circulation:110:1717-1724),复律后增强心房收缩力(Circulation:116:1674-1652)未见促心律失常反应优势：防止致室性心律失常发生分类：Ikur通道阻滞剂：维娜卡兰（vernakalant）AVE0118,AVE1231,S9947,S20951,ISQ-1,DPO-1,AZD7009;NIP141,NIP-142,acacetinIk-Ach通道阻滞剂INa通道阻滞剂维娜卡兰药代特点：浓度与剂量呈线性关系，峰浓度出现于用药后10min生物利用度约为20%。经肝脏细胞色素P450(CYP)2D6同工酶代谢，且快速从肝脏和肾脏排泄。年纪、肾功效、心衰、同用CYP2D6酶抑制剂、β受体阻滞剂和钙拮抗剂均不影响维纳卡兰去除电生理作用作用于心房Kv1.5离子通道，除了作用于Ikur电流，还抑制Ito，INa电流，对Ikr、Iks电流也有微弱作用，所以它是多通道阻滞剂。抑制心房组织复极过程、延长心房肌有效不应期。降低心房传导速度，延长恢复时间对心率和血压并无显著影响但PR间期、QRS时限、QT间期确有延长，心室QT间期也轻度延长。临床评价（一）急性房颤转复CRAFT研究：静脉用药80min后高剂量组61%转复为窦律对照组为35%副作用：低剂量组16.7%，高剂量组22.2%。ACTI研究：维纳卡兰能够快速而有效地转复新发房颤。用药24h之内没有TdP发生。ACTIII研究：再次显示维纳卡兰对新发房颤转复有效性。ACTIV研究：90min房颤转复率为50.9%平均转复时间为14min。AVRO研究：比较静脉维纳卡兰和胺碘酮转复新发房颤有效性。90min房颤转复率维纳卡兰组显著优于胺碘酮组。临床评价（二）手术后房颤转复ACTII研究：观察维纳卡兰对心脏手术后房性心律失常转复效果。转复率：用药组47%，对照组14%转复时间：平均12min。结果：75%转复患者于第一剂药品应用后即转复为窦性心律。整个研究没有TdP和死亡发生。临床评价（三）对房扑作用现有研究结果显示静脉维纳卡兰不能有效地转复新发房扑。（四）维持窦性心律作用口服维纳卡兰作为一个房颤转复后维持窦性心律药品已完成了II期临床试验。高药品浓度组较对照使更多患者维持窦性心律（52%，39%，P<0.05）晚钠电流抑制剂晚钠电流在峰电流后连续内向钠流(INaL)，占峰钠流(INa)0.1％，连续时间长INa、INaL二者电导相同，均由SCN5A编码晚钠电流参加钠钙交换，增加细胞内Na+，提升Ca2+正常情况下，与2相平台相关，可影响心肌收缩力。心室肥厚,心室衰竭,心肌缺血等使晚(Late)钠电流增强雷诺嗪雷诺嗪ACS患者应用雷诺嗪750mg-1000mg/d，显著降低VT发生率(p<0.001)(Circulation:116:1674-1652)雷诺嗪对离