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第二十四章血液和造血系统药第一节防治血栓栓塞性疾病的药物一、抗凝血药

抗凝血药（anticoagulants）是一类通过干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。
（一）体内体外抗凝血药【体内过程】

肝素分子量大，不易通过细胞膜，口服无效。肌内注射易引起血肿，皮下注射吸收差，血药浓度低，临床常静脉给药。用药后60%集中于血管内皮，大部经肝脏代谢，变成低分子量肝素，极少是以原形从尿中排出。血浆蛋白结合率约80%。
【药理作用】
1.抗凝血特点：体内外有效，作用快、强，
机制：是增强了抗凝血酶Ⅲ的活性。（Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ丝氨酸）肝素通过其酸性基团与ATⅢ的碱性赖氨酸残基结合，生成肝素-ATⅢ复合物，引起ATⅢ精氨酸反应中心构象改变，使ATⅢ更易与凝血酶的丝氨酸残基结合，从而抑制凝血过程的多个环节，抗凝作用加速。肝素可加速这一反应达千倍以上。【临床应用】【不良反应】华法林（warfarin）维生素K与香豆素类的作用机制【临床应用】【不良反应】
1.自发性出血常见于皮肤、黏膜、胃肠、泌尿生殖到出血，可用维生素K对抗
2.影响胎儿骨骼正常发育可通过胎盘，影响胎儿骨骼蛋白质中谷氨酸残基的-羧化作用。禁忌症同肝素
【药物相互作用】
食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用增强；
水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强；
阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用；
巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。枸橼酸钠（sodiumcitrate）肝素、香豆素类、枸橼酸钠的抗凝作用对比
二、抗血小板药
阿司匹林
药理作用
抑制血小板功能减少血栓素A2（TXA2）的生成

花生四烯酸PG过氧化物TXA2双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）

药理作用
抑制血小板聚集磷酸二酯酶抑制药
机制：
1.抑制磷酸二酯酶→血小板内cAMP浓度↑
2.抑制RBC腺苷再摄取→激活腺苷酸环化酶
→血小板内cAMP浓度↑
3.轻度抑制血小板环氧化酶-TXA2单独应用作用较弱，与阿司匹林合用预防血栓性疾病疗效较好，与华法林合用可防止心脏瓣膜置换术后血栓的形成。前列环素（prostacyclin）

激活腺苷酸环化酶→cAMP↑
抑制血小板聚集、并扩张血管
PGI2极不稳定，t1/2仅2～3min。采用静脉滴注，用于急性心肌梗死，外周闭塞性血管疾病等。环氧化酶二纤维蛋白溶解药一、纤溶酶原激活药
链激酶streptokinase
药理作用：溶栓（间接激活纤溶酶）链激酶尿激酶Urokinase
药理作用：溶栓直接激活纤溶酶原

谷氨酸纤溶酶原赖氨酸纤溶酶原

纤溶酶尿激酶重组组织型纤溶酶原激活药
Recombinanttissuretypeplasminogenactivator,rt-PA
内源性tPA由血管内皮产生，为生理性纤溶酶原激活物，现已能用DNA重组技术制备，为第二代溶栓药，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原的作用比血浆中的纤溶酶原的作用强数百倍，因此很少引起低纤维蛋白原血症和出血，且对人无抗原性。
药理作用：溶解血栓选择性纤维蛋白溶栓药临床应用
血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好），再通率高于尿激酶，静脉滴注用于急性心肌梗死和肺梗死

不良反应
出血；过敏反应；低血压
止血药来源及性质
天然K1：植物、谷类脂溶性
K2：肠道细菌合成(吸收需胆汁)

人工合成K3水溶性
K4(吸收不需胆汁)

用途

维生素K缺乏所引起的出血
维生素K与香豆素类的作用机制氨甲苯酸（p-aminomethylbenzoicacid，PAMBA））垂体后叶素（pituitrin）酚磺乙胺（etamsylate）抗贫血药正常红细胞缺铁性贫血
所致‘反甲’铁剂铁的作用影响铁剂吸收因素临床应用不良反应

胃肠剌激：恶心、腹痛、腹泻或便秘（H2S）
急性中毒：小儿口服1g以上，严重胃肠症状、休克、呼吸困难
救治：洗胃（1.5%NaHCO3）、导泻、去铁胺（络合剂，PO或im）、对症处理叶酸临床应用维生素B12临床应用红细胞生成素（erythropoietin）粒细胞集落刺激因子粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子第六节血容量扩张剂临床应用ThankYou!血液凝固过程示意图低分子量肝素
Lowmolacularweightheparin,LMWH伊诺肝素enoxaparin
药理作用
强大而持久的抗血栓作用

体内过程
给药途径皮下注射
达峰时间3h

临床应用
1.深部静脉血栓
2.血液透析时抗凝

不良反应
出血；偶见血小板减少
二、凝血酶直接抑制药
基因重组水蛭素rDNA-hiru