miRNA的作用机制及功能研究进展可编辑范本.doc

中国科学C辑:生命科学2009年第３9卷第1期:109１１3www。ｓcichｉna.coｍlife。scｉchiｎａ。ｃom109《中国科学》杂志社SＣＩENCEINCHINAPRESＳMicｒｏRＮA作用机制研究的新进展赵爽刘默芳中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室上海200031联系人E-mail：mｆliuｓiｂs。ａc.ｃｎ收稿日期:200８-0９—０4接受日期:2008—11—2８国家重点基础研究发展计划批准号：2005ＣB７２460３和国家自然科学基金批准号：30７7047４资助项目摘要ｍｉｃroRNＡｍiRNA是一种非蛋白质的新型基因表达调控因子对真核生物基因表达起非常重要的调控作用。关于miＲNA的功能及作用机制方面的研究是当前生命科学研究的前沿热点研究人员陆续提出了一些假说模型诸如翻译起始抑制、翻译起始后抑制、mRNA降解、P小体ＰｒocesｓiｎgBoｄySGＳｔreｓｓＧrａnuleｓ颗粒扣押靶ｍRＮA等来阐述miRNＡ如何抑制其靶基因的表达.此外最近还有文献报道了一些全新的ｍiRNA作用方式如去抑制和miRNA激活作用等.本文将简要介绍一些ｍiRＮＡ作用机制研究的新进展及相关作用模型．关键词miRNA负调控去抑制正调控P小体SG颗粒准确的基因表达调控对生物体的生长发育和功能至关重要基因表达调控异常是疾病发生的主要原因.在过去的数十年间对基因表达调控的研究主要集中在蛋白质转录因子介导的基因表达调控方面.研究发现它们通过激活或抑制基因转录控制基因的表达在基因组信息转化为分子效应和生物效应过程中发挥着重要的作用.最近在动、植物及病毒等生物中发现了一系列小分子非编码RNAsmaｌlｎonｃoｄｉnｇRＮA包括miRNAmiｃｒoRＮAsiRNＡsmallintｅｒferinｇRNＡpiＲNＡpiwi—inteｒａcｔiｎgRNＡ和esiRNAｅndoｇenouｓｓiＲNＡ等它们分别在转录水平、转录后水平及表观遗传水平等方面控制基因的表达组成了RNA调控网络调控包括细胞增殖、分化和凋亡等一系列生理进程影响生物体的生长发育并与多种人类疾病的发生密切相关1．这些小分子ＲNA的发现揭示了真核生物一种新的基因表达调控方式.miRNＡ是小分子非编码ＲＮＡ家族的重要成员。ｍiRNA与siRNA共用生成途径和作用途径中多种蛋白质因子。但二者也有一些明显的区别如siRＮA主要是由外源提供的小分子RNＡ通过引发靶mＲNA的切割负调控靶基因的表达而mｉRＮA是基因组编码的内源性小分子RＮA通常在翻译水平负调控靶mＲNA的表达。miＲNA基因由RNＡ聚合酶Ⅱ或/和Ⅲ转录23.动物miＲNA加工成熟一般需要两个ＲNaｓｅⅢ家族酶——Droshａ和Dicer参与.最近发现AgoAr-gｏnauｔe蛋白在ｍｉRNA加工成熟中也发挥作用4.miRNA调控是通过RNＡ诱导基因沉默复合物RNA-inducedｓileｎcｉngcomplexRＩSC完成的复合物的核心成员是Ago家族蛋白还有一些功能未知、非RISC核酸酶活性必需的蛋白成分如ＦXRPRNA解旋酶等也存在于复合物中56。通常认为ｍiRＮＡ与Aｇｏ１结合组成miRNＡ效应器复合物miRＮA—RＩＳCmｉRIＳC执行靶mRNA翻译抑制而siRNA与Ａｇo2结合组成siＲISC执行靶ｍＲＮＡ降解7。最近有人对这种miRＮA／siRNA分选模型进行了校正认为miＲNＡ/siＲNＡ都可以被Ago1或Ago２结合89这为miＲNA介导切割提供了可行性．过去认为Dicｅｒ生产的ｍiRNＡ:miRＮA双链miRNA作为向导链被组装入miRISＣ互补链miRNA则被迅速降解。但最赵爽等：MicｒoRNA作用机制研究的新进展1１0近研究发现虽然miRNＡ种类不如对应的miＲNＡ丰富但它们常常以适当的生理水平存在并同样可以被Ａgo蛋白结合1０。miRNA主要是通过5′端被称为种子序列SeedSequence的7nt序列与位于靶mRNA３′ＵTR的miＲNA调控元件miRNＡRｅｇulatoｒyＥleｍentＭRE相互作用识别靶mRＮＡ11.一些靶ｍＲNＡ的其他特征如MRE附近富含AU序列、靶mＲNA与miRNA的１3１6位碱基配对、MＲE距离终止密码子15ｎt以外、不位于长3′UTＲ的中间、邻近共表达miＲNA的识别位点等可增加miRNA的作用效率１２.miＲNA与靶ｍRＮA之间的配对程度决定了mｉRＩＳC抑制靶mRNA的方式:高度配对的miRNA如大部分植物miＲＮＡ将通过类似于siRNＡ的作用机制导致靶ｍRNA切割和降解相反在动物中大部分miRNＡ与靶mＲNＡ不完全配对则可能是通过翻译抑制发挥作用.在过去的几年间研究者陆续提出了一些不同的、甚至互相矛盾的假说模