miRNA的作用机制及功能研究进展.doc

中国科学C辑:生命科学20０9年第39卷第1期:109113wwｗ．scichiｎa.ｃomlifｅ.scｉchina．com１09《中国科学》杂志社SCIEＮCEINCHIＮAPRESSMicrｏRNＡ作用机制研究的新进展赵爽刘默芳中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室上海２００03１联系人Ｅ-mａiｌ：mfｌｉusｉbｓ．ac．cn收稿日期:2０08-0９-04接受日期:2008-11-28国家重点基础研究发展计划批准号：200５CB724603和国家自然科学基金批准号:３07７0474资助项目摘要ｍicroRNAｍiRNＡ是一种非蛋白质的新型基因表达调控因子对真核生物基因表达起非常重要的调控作用．关于miRNA的功能及作用机制方面的研究是当前生命科学研究的前沿热点研究人员陆续提出了一些假说模型诸如翻译起始抑制、翻译起始后抑制、ｍRＮＡ降解、Ｐ小体ProcｅssinｇBodｙSＧSｔresｓGranulｅs颗粒扣押靶mRNA等来阐述miRNＡ如何抑制其靶基因的表达.此外最近还有文献报道了一些全新的miRNA作用方式如去抑制和miRNＡ激活作用等.本文将简要介绍一些miRＮA作用机制研究的新进展及相关作用模型.关键词miＲNA负调控去抑制正调控P小体SG颗粒准确的基因表达调控对生物体的生长发育和功能至关重要基因表达调控异常是疾病发生的主要原因.在过去的数十年间对基因表达调控的研究主要集中在蛋白质转录因子介导的基因表达调控方面.研究发现它们通过激活或抑制基因转录控制基因的表达在基因组信息转化为分子效应和生物效应过程中发挥着重要的作用.最近在动、植物及病毒等生物中发现了一系列小分子非编码ＲNＡsmａllnoncoｄｉnｇRNＡ包括miRNAmicｒoＲNAsｉRNAsmalliｎterferｉngRＮApiRNAｐiwi-ｉnteｒactingRＮA和ｅsiRNAendｏgｅnｏusｓiRＮA等它们分别在转录水平、转录后水平及表观遗传水平等方面控制基因的表达组成了RＮA调控网络调控包括细胞增殖、分化和凋亡等一系列生理进程影响生物体的生长发育并与多种人类疾病的发生密切相关1.这些小分子RＮA的发现揭示了真核生物一种新的基因表达调控方式.ｍiRＮA是小分子非编码RNA家族的重要成员．miRNＡ与ｓiRNA共用生成途径和作用途径中多种蛋白质因子.但二者也有一些明显的区别如ｓiRNＡ主要是由外源提供的小分子RＮA通过引发靶mＲNA的切割负调控靶基因的表达而miRNＡ是基因组编码的内源性小分子RNA通常在翻译水平负调控靶ｍRNＡ的表达.miRNA基因由RNＡ聚合酶Ⅱ或/和Ⅲ转录２3.动物miRNA加工成熟一般需要两个RNａsｅⅢ家族酶——Ｄｒｏsha和Ｄicer参与．最近发现AｇoAr-gｏnａute蛋白在ｍｉRNA加工成熟中也发挥作用4.ｍｉRNA调控是通过ＲＮＡ诱导基因沉默复合物RNA-indｕｃｅdsｉlenｃiｎgcｏmpｌexRISC完成的复合物的核心成员是Aｇo家族蛋白还有一些功能未知、非RISC核酸酶活性必需的蛋白成分如ＦXRPRNA解旋酶等也存在于复合物中５6．通常认为mｉＲNA与Aｇｏ１结合组成miRＮA效应器复合物mｉＲNA－RISCmiRＩSC执行靶mＲNA翻译抑制而siRＮA与Ａgｏ2结合组成siRISC执行靶ｍRNA降解7.最近有人对这种mｉRＮA/siRNA分选模型进行了校正认为miRNＡ/siRNA都可以被Ago１或Agｏ2结合89这为miRNA介导切割提供了可行性.过去认为Dicer生产的miRNＡ:ｍｉRＮA双链miＲNA作为向导链被组装入ｍiRIＳC互补链miRNA则被迅速降解.但最赵爽等:ＭｉｃrｏＲNA作用机制研究的新进展1１０近研究发现虽然ｍiRNＡ种类不如对应的mｉRＮA丰富但它们常常以适当的生理水平存在并同样可以被Ago蛋白结合10．miRNA主要是通过5′端被称为种子序列ＳeedSｅquenｃe的7nt序列与位于靶mRNA３′UTR的ｍｉRNA调控元件miRNARegulatｏryElementMRE相互作用识别靶mRＮA11．一些靶mRＮＡ的其他特征如MRE附近富含AU序列、靶mRNA与miRNA的131６位碱基配对、MRＥ距离终止密码子15ｎt以外、不位于长3′ＵTR的中间、邻近共表达miRＮA的识别位点等可增加ｍiＲNＡ的作用效率1２.mｉＲNＡ与靶mＲNA之间的配对程度决定了miRISC抑制靶ｍRNA的方式:高度配对的miRＮＡ如大部分植物mｉRＮＡ将通过类似于ｓiＲNA的作用机制导致靶ｍRNA切割和降解相反在动物中大部分mｉRNＡ与靶ｍRNA不完全配对则可能是通过翻译抑制发挥作用.在过去的几年间研究者陆续提出了一些不同的、甚至互相矛盾的假说模