癌基因与抑癌基因.pptx

第三章癌基因与抑癌基因肿瘤的发生是由于细胞增殖和分化失常所导致的恶性生长现象。在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控失衡可能引起异常的增殖和持续的分裂。癌基因原癌基因表达的特点：正常细胞中原癌基因的表达水平一般较低，而且是受生长调节的，其表达具有时相和空间性
主要有三个特点：
①具有分化阶段特异性；
②细胞类型特异性；
③细胞周期特异性。癌基因表达产物的特点A.病毒癌基因（virusoncogene,v-onc）

首先鸡肉瘤病毒中发现：1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能诱发鸡新的肉瘤。之后Rous肉瘤病毒（RousSarcomaVirus,RSV）被发现，1970年，第一个癌基因src的发现。肉瘤病毒基因组是单链
RNA，6~9kb。基因组结构见图。

目前发现的病毒癌基因有30多种，而且认为他们最初来自
细胞癌基因。逆转录病毒基因组结构简图
正常的非转化病毒

LTRgag(pro)polenvLTR

长末端重复序列

变异的转化病毒

LTRgag(pro)polenvsrcB细胞癌基因（cellularoncogene,c-onc）：100多种
通过分子杂交和细胞转染实验等技术发现细胞癌基因。
目前发现的细胞癌基因有100多种，其中部分在病毒中存在。

癌基因主要激活方式突变引起蛋白结构和功能的变化Ras基因（表皮生长因子受体EGFR）基因扩增导致拷贝数增加（geneamplification）基因扩增后可形成双微体或均染区
双微体（DMS）和均染区（HSR）在肿瘤细胞中出现的频率比正常细胞高1000倍；

①双微体（doubleminutesDMS），无着丝粒，成对分布于细胞中的微小染色体；
②整合到线性染色体DNA内形成均匀染色区(homogenouslystainedregion，HSR)；在具有DMS或HSR的直肠癌患者中c-mycmRNA含量是正常人的30倍。基因扩增基因扩增导致拷贝数增加Her2/neu基因染色体易位使癌基因转录水平升高或其表达蛋白结构异常染色体易位使癌基因转录水平升高染色体易位使癌基因表达蛋白结构异常病毒基因插入诱导癌基因的转录DNA的去甲基化（demethylationofDNA）GCGCGCGCGCG
CGCGCGCGCGCG癌基因的功能与肿瘤的发生发展癌基因如何通过编码的蛋白质最终使细胞发生恶变？
癌基因的表达产物广泛作用于生命活动的各个环节，发挥作用的形式多种多样。
可作为信号通路中的不同组分参与细胞信号传导，尤其是促细胞增殖，运动等信号通路的传导。
这些原癌基因表达产物功能发生异常，将导致细胞生长和运动等的异常，最终引起肿瘤的发生发展。原癌基因产物参与重要信号通路的组成癌基因产物通过不同机制导致肿瘤发生发展癌基因产物促进细胞增殖癌基因产物抗细胞凋亡癌基因产物促进肿瘤转移癌基因在肿瘤诊断治疗中的作用有助于对肿瘤的诊断对肿瘤预后的判断和病情监测有助于研发靶向性的抗肿瘤药物治疗慢性髓细胞白血病(CML)药物伊马替尼（imatinib，诺华)HER2的人源化抗体曲妥单抗（赫赛汀，heceptin）有助于指导临床靶向药物的使用总结第二节抑癌基因抑癌基因失活机制Rb基因（Retinoblastoma---视网膜母细胞瘤易感基因）Rb的生理作用Rb功能异常导致细胞周紊乱Rb失活途径p53野生型P53蛋白的结构P53功能p53pathway:Inanormalcell,p53isinactivatedbyitsnegativeregulator,mdm2.UponDNAdamageorotherstresses,variouspathwayswillleadtothedissociationofthep53andmdm2complex.Onceactivated,p53willinduceacellcyclearresttoalloweitherrepairandsurvivalofthecellorapoptosistodiscardthedamagedcell.Howp53makesthischoiceiscurrentlyunknownP53促进细胞凋亡p53参与细胞周期调节(DNA小范围内损伤）p53可通过不同机制避免损伤DNA传给子细胞P53基因的突变p53异常与肿瘤其他抑癌基因与肿瘤抑癌基因APC与家族性腺瘤息肉BRCA1与乳腺癌p16/MTS1与家族性黑色素瘤VHL与VonHippel-Lindau综合征NF1与神经纤维瘤