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Aurora激酶小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究
摘要
Aurora激酶是一类重要的丝裂原激活酶，在细胞分裂中发挥着重要的作用。由于其在肿瘤细胞中过度表达，针对该酶的小分子抑制剂成为了治疗肿瘤的重要策略之一。本文综述了Aurora激酶小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究的最新成果，探讨其在临床应用中的前景。
关键词：Aurora激酶；小分子抑制剂；肿瘤治疗；合成设计；抗肿瘤活性
引言
Aurora激酶是一类蛋白激酶，参与了有丝分裂过程中的调控和调节。在细胞有丝分裂过程中，它发挥着极其重要的作用，其异常表达和激活被认为与多种恶性肿瘤的发生、发展和转移密切相关。相对于正常细胞，Aurora激酶在肿瘤细胞中高度表达，由此催生了针对该酶小分子抑制剂的研究。
近年来，随着越来越多的Aurora激酶小分子抑制剂被设计和合成出来，这些化合物对于Aurora激酶的活性和选择性的调节也越来越完善，且在抗肿瘤治疗上取得了一定的进展。本文旨在系统综述Aurora激酶小分子抑制剂的设计、合成及其在肿瘤治疗中的抗肿瘤作用。
Aurora激酶
Aurora激酶是一类重要的丝裂原激活酶，在有丝分裂中发挥着重要的作用。Aurora激酶家族包括了A、B、C三个亚型，分别在细胞有丝分裂过程中的不同阶段发挥作用：AuroraA主要在纺锤体形成和分裂前期发挥作用；AuroraB在有丝分裂终期及细胞质的镶嵌过程中起着关键作用；AuroraC则主要在减数分裂过程中扮演重要角色。Aurora激酶在细胞有丝分裂过程中的一个重要作用是调控微管聚合作用和聚合动力学，同时还与细胞周期的调节、细胞极性、有丝分裂后期的细胞移动以及细胞的DNA损伤应答有关。
小分子抑制剂
小分子抑制剂一般指小分子有机化合物，经过优化能够以合适的剂量选择性地调节种种重要的生命过程。小分子抑制剂基于手性分子、多烯环化物、类似胆碱的结构物、小分子化合物等多个方面，已应用于各种疾病的治疗。相对于其他治疗方法，小分子抑制剂的优势在于易于设计和合成，有较高的遣工效益和生物可行性。近两十年来，小分子抑制剂研究获得了长足进步，在抗癌、抗炎、心脏病、血液系统疾病和感染病等领域都取得了重大突破。
小分子甲磺酰化合物AuroraA抑制剂的发展
Gemcitabine是目前广泛应用于胰腺癌的标准化疗药物，然而临床数据显示该药物的疗效并不显著，患者生存期较短。一项研究表明，将活性与治疗作用相结合的小分子甲磺酰化合物作为AuroraA抑制剂可能会增强Gemcitabine的治疗效果。2013年，在合成工艺的持续优化中，一种具有类固醇和三环类芳香环的化合物A01D13被发现，除了在老鼠模型中呈现出良好的安全性和药物动力学特征外，还在BPC3的人类胆囊癌细胞株中发挥了强烈的抗肿瘤活性。进一步的药效学研究发现，与AuroraA信号通路相关的Bosutinib也具有强烈的抗肿瘤活性。此外，一种小分子抑制剂ABT暴露在额外周期AuroraA调节场景下，也显著增强了Bosutinib对癌细胞的的杀伤力。
小分子四氢啶为基础的AuroraB抑制剂的研究
四氢啶（THP）是一种广泛存在于许多生物碱类及其衍生药物中的特殊结构，该结构非常稳定，具有高度的药物代谢和甲代谢。由于AuroraB在有丝分裂后期及细胞质的粘贴过程中发挥着重要作用，基于四氢啶结构设计的小分子抑制剂成为了治疗癌症的重要策略之一。一系列控制四氢啶极性和立体化学特征的化合物被成功制备。其中，LP-6表现出比SNS-314更强的AuroraB抑制活性，在移植的NT2嵌合类癌组织中显示出更强的抑制效果。
结论
目前，基于Aurora激酶的小分子抑制剂的研究进展迅速，已经开发出一系列具有较强药效的化合物，这些化合物在实验室和动物模型中均显示出卓越的抗肿瘤效果，并已经开始进入了临床前阶段的研究，尤其是针对肿瘤的治疗。总之，Aurora激酶的激活与肿瘤的生长和转移密切相关，基于小分子抑制剂的治疗策略为人们提供了一条重要思路。Aurora激酶小分子抑制剂的研究和开发，对于深入认识肿瘤的发生和发展机制，提高药物研究和治疗水平，具有显著的临床意义。