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Wnt信号通路小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究
Wnt信号通路是一种广泛存在于多种动物和植物生命体中的基础信号传递通路，对细胞的增殖、分化、自我更新等生命活动具有重要作用。在许多恶性肿瘤中，Wnt信号通路常常被过度激活，并参与了肿瘤的发生、发展、侵袭和转移。因此，Wnt信号通路的研究和调控具有重要意义。
Wnt信号通路被分为经典Wnt和非经典Wnt两种类型。经典Wnt信号通路是通过载体蛋白Frizzled和共因子蛋白LDLR-relatedprotein5/6(LRP5/6)激活β-catenin通路，从而调节目标基因的表达。非经典Wnt信号通路包括钙离子、非经典蛋白激酶C和Planarcellpolarity等通路。Wnt信号通路在许多生理和病理生理过程中发挥作用，如胚胎发育、骨骼形成、神经系统发育和成人维持组织稳态等。过度激活的Wnt信号通路与多种肿瘤有关联，包括结肠癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌等。
Wnt信号通路的小分子抑制剂在治疗肿瘤中具有广阔应用前景，具有治疗骨髓异常增生综合征、肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌和胰腺癌等肿瘤的应用前景。小分子抑制剂的研究重点是找到具有高效性、选择性和稳定性的结构上优良的化合物，同时又能够开发出与其他药物联用的抑制剂，用于治疗肿瘤患者。
近年来，一些小分子抑制剂已经被开发出来，其基本结构为1,2,3-三唑、吡咯并吡唑、7-氨基-4-甲基苯基的羧环和两个噻吩环的化合物等，这些化合物与Wnt信号通路的各个部位相互作用，对Wnt信号转导过程中的核分裂素β、跨膜蛋白领受体Frizzled或LRP与Dvl结合、或Dvl和核因子κ-B等蛋白质进行作用，从而发挥抑制肿瘤细胞生长、促进细胞凋亡、阻断细胞周期、抑制细胞迁移和侵袭等作用。
例如，XAV939是一种小分子Wnt抑制剂，可诱导成纤维细胞样滋养细胞(HEK293T)中关键蛋白AQP5的表达，降低α-SMA、Fibronectin和CollagenImRNA表达，明显减少肝纤维化程度，同时能抑制结肠癌细胞株CT26和HCT116的增殖和迁移。LY2090314是一种选择性的ATP竞争性块(Wnt/Betacatenin/CREB家族)抑制剂，对人骨髓异常增生综合征的治疗具有较好的抑制作用。ITX3是Wnt信号通路的一种可逆小分子抑制剂，可以干扰β-catenin/TCF4复合物的形成，抑制其靶基因AXIN2的表达。同时，ITX3还可以靶EF24调节Wnt/β-catenin信号通路，诱导子宫颈癌细胞快速降解β-catenin。
总之，研究和发现Wnt信号通路的小分子抑制剂对于开发肿瘤治疗新药具有重要的意义。其发现需要合理的药代和药效学设计，通过严格的体内和体外试验进行筛选和优化，目前在这个领域已经有了一定的进展，但发现和开发高效、选择性和安全的Wnt信号通路抑制剂仍是一个具有广阔发展前景的研究热点。