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近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究

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近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究本文简介：衰老是一种自然规律,包括生理性衰老和病理性衰老。一般认为生物体衰老作为一个复杂生物学过程,主要是其构造和功能伴随着时间推移发生渐进性老化和衰退,其本质是机体内分子、细胞和器官的老化或疾病,最终生物体死亡[1,2]。对衰老机制的研究是一个既陈旧又崭新的生命科学领域,在人类开展和医学漫长进程中,对衰老的

近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究本文内容：

衰老是一种自然规律,包括生理性衰老和病理性衰老。一般认为生物体衰老作为一个复杂生物学过程,主要是其构造和功能伴随着时间推移发生渐进性老化和衰退,其本质是机体内分子、细胞和器官的老化或疾病,最终生物体死亡[1,2]。对衰老机制的研究是一个既陈旧又崭新的生命科学领域,在人类开展和医学漫长进程中,对衰老的研究提出过数百种假说。衰老机制的研究或许就好像瞎子摸象。衰老学说反映不同侧面的衰老机制,而mTOR(mammaliantargetofrapamycin,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路在衰老过程所起的作用倍受关注[3-5]。mTOR是细胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,作为细胞生理病理过程的关键调控分子,对来自细胞内外的各种刺激(激素、生长因子、营养、能量、缺氧、应激)等进展接受、整合后作出应对,介导的信号通路在生命过程中起着极其重要作用[6,7]。mTOR与AMPK(adenosine5-monophosphate-activatedproteinkinase)在细胞内交互调控能量平衡,维持细胞的正常生理活动[4-6]。本文综合近年mTOR信号通路及其对衰老的阻碍,为深化研究衰老提供参考。

1、mTOR信号通路
mTOR属于PIKK(phosphoinostitide-3-kinase-relatedkinase)家族,作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,相对分子量约290kDa[8]。mTOR的活性能够被雷帕霉素结合细胞内蛋白质FKBP12(FK506bindingprotein12)产生特异性抑制[9-11]。细胞内mTOR的两种不同复合物是mTORC1(mTORcomplex1)和mTORC2(mTORcomplex2)[7]。
1.1\mTORC1和mTORC2关联及其作用
mTOR激酶核两个不同的蛋白质复合物称为mTORC1和mTORC2[8-10]。mTOR1对氨基酸、压力、氧气、能量和生长因子应对,并对雷帕霉素敏感。它通过诱导和抑制合成代谢和分解代谢过程,促进细胞生长,也促进细胞周期进程。mTORC2对生长因子应对,调控细胞的生存和代谢,以及细胞骨架[11-13]。mTORC2对急性雷帕霉素治疗不敏感,而慢性暴露于药物能够破坏其构造。mTOR复合物和已经明白蛋白成分互相作用位点是相当较复杂的[7]。
1.2、mTORC1信号通路调理
mTORC1由mTOR、Raptor、mLST8、PRAS40及Deptor组成,营养氨基酸、生长因子胰岛素、胰岛素样生长因子等、细胞能量状态AMP/ATP比值及氧含量等刺激可激活mTORC1活性[13-15]。可调理细胞生长、增殖、存活、蛋白质翻译、核糖体发生、自噬等过程。mTORC1可调控与膜类相关的脂质生成而进一步促进细胞增殖。其主要效应因子为胆固醇调控元件结合蛋白1/2(SREBP1/2)及PPAR。mTORC1可促进SREBP1/2从内质网转移至细胞核,并提高PPAR酶表达及活性,进一步调控与脂质代谢相关的基因表达[16-18]。
(1)上游信号通路:mTORC1诱导活化是在生长因子和胰岛素作用下通过激活肌醇3磷酸激酶PI3K实现的。亮氨酸、精氨酸等营养素也以通过活化RagGTP酶调理mTORC1活性[11,12]。mTORC1信号通路的反响调理是S6K活化可抑制胰岛素受体底物1(IRS1)而抑制Akt/TSC/Rheb/mTOR活性,这被认为是胰岛素抵抗构成的重要机制。缺氧诱导因子1alpha;(HIF-1alpha;)也可调控REDD1活性反响调理mTOR以习惯缺氧环境[19]。(2)下游信号通路:mTORC1下游的直截了当底物为S6K1和4E-BP(eIF4Ebindingprotein)。前者被磷酸化(T389)激活后可通过磷酸化核糖体蛋白S6促进核糖体的发生,后者磷酸化后活性被抑制,不能再结合并抑制eIF4E从而促进cap依赖的翻译,两者共同促进蛋白质合成,调理c-myc、cyclinD、p53、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、HIF-1alpha;等的表达及细胞的生长增殖、血管生成等[20-22]。
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