【精编】近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究精选.docx

近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究本文关键词：通路衰老信号近年关系近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究本文简介：衰老是一种自然规律包括生理性衰老和病理性衰老。一般认为生物体衰老作为一个复杂生物学过程主要是其构造和功能伴随着时间推移发生渐进性老化和衰退其本质是机体内分子、细胞和器官的老化或疾病最终生物体死亡[12]。对衰老机制的研究是一个既陈旧又崭新的生命科学领域在人类开展和医学漫长进程中对衰老的近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究本文内容：衰老是一种自然规律包括生理性衰老和病理性衰老。一般认为生物体衰老作为一个复杂生物学过程主要是其构造和功能伴随着时间推移发生渐进性老化和衰退其本质是机体内分子、细胞和器官的老化或疾病最终生物体死亡[12]。对衰老机制的研究是一个既陈旧又崭新的生命科学领域在人类开展和医学漫长进程中对衰老的研究提出过数百种假说。衰老机制的研究或许就好像瞎子摸象。衰老学说反映不同侧面的衰老机制而mTOR(mammaliantargetofrapamycin哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路在衰老过程所起的作用倍受关注[3-5]。mTOR是细胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶作为细胞生理病理过程的关键调控分子对来自细胞内外的各种刺激(激素、生长因子、营养、能量、缺氧、应激)等进展接受、整合后作出应对介导的信号通路在生命过程中起着极其重要作用[67]。mTOR与AMPK(adenosine5-monophosphate-activatedproteinkinase)在细胞内交互调控能量平衡维持细胞的正常生理活动[4-6]。本文综合近年mTOR信号通路及其对衰老的阻碍为深化研究衰老提供参考。1、mTOR信号通路mTOR属于PIKK(phosphoinostitide-3-kinase-relatedkinase)家族作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶相对分子量约290kDa[8]。mTOR的活性能够被雷帕霉素结合细胞内蛋白质FKBP12(FK506bindingprotein12)产生特异性抑制[9-11]。细胞内mTOR的两种不同复合物是mTORC1(mTORcomplex1)和mTORC2(mTORcomplex2)[7]。1.1\mTORC1和mTORC2关联及其作用mTOR激酶核两个不同的蛋白质复合物称为mTORC1和mTORC2[8-10]。mTOR1对氨基酸、压力、氧气、能量和生长因子应对并对雷帕霉素敏感。它通过诱导和抑制合成代谢和分解代谢过程促进细胞生长也促进细胞周期进程。mTORC2对生长因子应对调控细胞的生存和代谢以及细胞骨架[11-13]。mTORC2对急性雷帕霉素治疗不敏感而慢性暴露于药物能够破坏其构造。mTOR复合物和已经明白蛋白成分互相作用位点是相当较复杂的[7]。1.2、mTORC1信号通路调理mTORC1由mTOR、Raptor、mLST8、PRAS40及Deptor组成营养氨基酸、生长因子胰岛素、胰岛素样生长因子等、细胞能量状态AMP/ATP比值及氧含量等刺激可激活mTORC1活性[13-15]。可调理细胞生长、增殖、存活、蛋白质翻译、核糖体发生、自噬等过程。mTORC1可调控与膜类相关的脂质生成而进一步促进细胞增殖。其主要效应因子为胆固醇调控元件结合蛋白1/2(SREBP1/2)及PPAR。mTORC1可促进SREBP1/2从内质网转移至细胞核并提高PPAR酶表达及活性进一步调控与脂质代谢相关的基因表达[16-18]。(1)上游信号通路:mTORC1诱导活化是在生长因子和胰岛素作用下通过激活肌醇3磷酸激酶PI3K实现的。亮氨酸、精氨酸等营养素也以通过活化RagGTP酶调理mTORC1活性[1112]。mTORC1信号通路的反响调理是S6K活化可抑制胰岛素受体底物1(IRS1)而抑制Akt/TSC/Rheb/mTOR活性这被认为是胰岛素抵抗构成的重要机制。缺氧诱导因子1alpha;(HIF-1alpha;)也可调控REDD1活性反响调理mTOR以习惯缺氧环境[19]。(2)下游信号通路:mTORC1下游的直截了当底物为S6K1和4E-BP(eIF4Ebindingprotein)。前者被磷酸化(T389)激活后可通过磷酸化核糖体蛋白S6促进核糖体的发生后者磷酸化后活性被抑制不能再结合并抑制eIF4E从而促进cap依赖的翻译两者共同促进蛋白质合成调理c-myc、cyclinD、p53、血管内皮