近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究.docx

近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究本文简介：衰老是一种自然规律,包括生理性衰老和病理性衰老。一般认为生物体衰老作为一个复杂生物学过程,主要是其结构和功能伴随着时间推移发生渐进性老化和衰退,其本质是机体内分子、细胞和器官的老化或疾病,最终生物体死亡。对衰老机制的研究是一个既古老又崭新的生命科学领域,在人类发展和医学漫长进程中,对衰老的衰老是一种自然规律,包括生理性衰老和病理性衰老。一般认为生物体衰老作为一个复杂生物学过程,主要是其结构和功能伴随着时间推移发生渐进性老化和衰退,其本质是机体内分子、细胞和器官的老化或疾病,最终生物体死亡。对衰老机制的研究是一个既古老又崭新的生命科学领域,在人类发展和医学漫长进程中,对衰老的研究提出过数百种假说。衰老机制的研究或许就如同瞎子摸象。衰老学说反映不同侧面的衰老机制,而mTOR(mammaliantargetofrapamycin,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路在衰老过程所起的作用倍受关注。mTOR是细胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,作为细胞生理病理过程的关键调控分子,对来自细胞内外的各种刺激(激素、生长因子、营养、能量、缺氧、应激)等进行接受、整合后作出应答,介导的信号通路在生命过程中起着极其重要作用。mTOR与AMPK(adenoine5-monophophate-activatedproteinkinae)在细胞内交互调控能量平衡,维持细胞的正常生理活动。本文综合近年mTOR信号通路及其对衰老的影响,为深入研究衰老提供参考。1、mTOR信号通路1.1\mTORC1和mTORC2关联及其作用mTOR激酶核两个不同的蛋白质复合物称为mTORC1和mTORC2。mTOR1对氨基酸、压力、氧气、能量和生长因子应答,并对雷帕霉素敏感。它通过诱导和抑制合成代谢和分解代谢过程,促进细胞生长,也促进细胞周期进程。mTORC2对生长因子应答,调控细胞的生存和代谢,以及细胞骨架。mTORC2对急性雷帕霉素治疗不敏感,而慢性暴露于药物可以破坏其结构。mTOR复合物和已知蛋白成分相互作用位点是相当较复杂的。1.2、mTORC1信号通路调节mTORC1由mTOR、Raptor、mLST8、PRAS40及Deptor组成,营养氨基酸、生长因子胰岛素、胰岛素样生长因子等、细胞能量状态AMP/ATP比值及氧含量等刺激可激活mTORC1活性。可调节细胞生长、增殖、存活、蛋白质翻译、核糖体发生、自噬等过程。mTORC1可调控与膜类相关的脂质生成而进一步促进细胞增殖。其主要效应因子为胆固醇调控元件结合蛋白1/2(SREBP1/2)及PPAR。mTORC1可促进SREBP1/2从内质网转移至细胞核,并提高PPAR酶表达及活性,进一步调控与脂质代谢相关的基因表达。(1)上游信号通路:mTORC1诱导活化是在生长因子和胰岛素作用下通过激活肌醇3磷酸激酶PI3K实现的。亮氨酸、精氨酸等营养素也以通过活化RagGTP酶调节mTORC1活性。mTORC1信号通路的反馈调节是S6K活化可抑制胰岛素受体底物1(IRS1)而抑制Akt/TSC/Rheb/mTOR活性,这被认为是胰岛素抵抗形成的重要机制。缺氧诱导因子1(HIF-1)也可调控REDD1活性反馈调节mTOR以适应缺氧环境。(2)下游信号通路:mTORC1下游的直接底物为S6K1和4E-BP(eIF4Ebindingprotein)前者被磷酸化(T389)激活后可通过磷酸化核糖体蛋白S6促进核糖体的发生,后者磷酸化后活性被抑制,不能再结合并抑制eIF4E从而促进cap依赖的翻译,两者共同促进蛋白质合成,调节c-myc、cyclinD、p53、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、HIF-1等的表达及细胞的生长增殖、血管生成等。1.3mTORC2信号通路调节mTORC2包括mTOR、mLST8、Rictor、PRR5、protor、deptor和mSin1。生长因子如胰岛素信号可通过PI3K活化mTORC2,但具体的机制还不清楚。研究发现,在上游生长因子信号刺激下,mTORC2可定位于内质网上的核糖体,对保持核糖体结构的完整起调节作用。此外,mTORC2还可结合在与线粒体连接的内质网(mitochondrial-aociatedERmembrane,MEM)上,从而调节线粒体功能,促进细胞存活。目前已知mTORC2的下游效应激酶是AGC激酶家族的Akt、SGK1及PKC,主要效应为调节细胞微丝骨架和促进细胞存活。2、mTOR与衰老机制mTOR与衰老的确切机制尚不清楚,其研究主要有基因控制学说、自由基学说、免疫学说、大分子交联学说、神经内分泌学说等等,这些机制的相互关联或许就是衰老的真正原因所在。随着生命科学研究不断