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氟喹诺酮药物的合成技术一、简介氟喹诺酮药物的结构1992年上市氧氟沙星(Ofloxacin,8-2a)帕珠沙星(Pazufloxacin,8-2e)8.2、喹诺酮环的形成喹诺酮1位接有乙基的药物如诺氟沙星和洛美沙星等,应用此法制备最为简便。 取代苯胺8-4与乙氧亚甲基(EMME)在120~130ºC反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5,该步反应的收率一般可达100%,8-5不经分离在高温环合,即构成喹诺酮环8-6,8-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星,8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星。8-5a8-6a8-10异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备和环合8-158-16 8-19aR=F,X=H8-20a,8-20b,8-20c 8-19bR=OCH3,X=H 8-19cR=F,X=NO28-218-222aR=乙基 8-22bR=环丙基 8-22cR=2,4-二氟苯基8-19a8-23 8-25,进一步合成马波沙星 化合物8-26分别与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛, 巯基乙氨反应得8-27,后者环合得8-28再经水解 得芦氟沙星(8-2b)[29]。8.3、N1的烃化反应8-6c分别以溴乙烷或TsOCH2CH2F为烃化剂, 可得8-30a或8-30b,是合成洛美沙星或氟罗 沙星的重要中间体[7]。 8-14a脱去保护基后,与1,1-二碘乙烷反应, 在1位和2位构成四元环化合物8-31,是合 成普利沙星的重要中间体[12]。 1位直接引入环丙基,可为环丙沙星等药物的制备开辟另一捷径 ,这一课题一直是研究的热点,至今仍无满意答案。溴代环丙 烷的溴原子不够活泼,难以发生环丙基化反应,而溴代环丙烷 的1位引入乙氧基后,与8-6a反应可得到8-32, 后者经钠硼氢-三氟化硼还原可得8-18a[24],该法所用的试剂昂贵, 反应条件要求高,无工业价值。 对-氟硝基苯的氟原子较为活泼,可与8-6a反应得8-33[25],经还原得化 合物8-34[26],虽然理论上8-34经Schiemann反应应该得合成二氟沙星和 沙拉沙星的中间体8-18b,但未见该反应的成功报道。 3位酯的水解8-18aR=环丙基8-35aR=环丙基 8-29aR=乙基8-35bR=乙基二氟化合物8-9a也应在酸性条件下水解7位的亲核取代反应8-35bR=Et,X=Cl8-1aR=Et8-39aR=Et,X=Cl 8-35aR=环丙基,X=Cl8-1fR=环丙基8-39bR=环丙基,X=Cl 8-35cR=Et,X=F8-40a与1-甲基哌嗪在吡啶中回流75h,得化合物8-41a(收率34%)和8-41b(收率26%);而8-40b在100℃反应2h,仅得产物8-41a(收率73%)由于3,4-二氟苯胺(8-4b)的价格比3-氯-4-氟苯胺(8-4a)高很多,工业生产不可能以前者为原料合成诺氟沙星,由8-4a经8-29a制得的35b发生亲核取代时位置选择性不好,曾经严重制约了诺氟沙星的生产成本和质量 8-29a在ZnCl2的催化下,与硼酸和乙酸酐反应形成硼酸酯螯合物8-42a,在8-42a的结构中,由于4位羰基上氧原子的孤对电子向硼的空轨道转移,而这种电子转移比8-35b的氢键络合强得多,极大地加强了羰基的吸电子作用,活化了其对位(7位)的氯原子,它在较低的温度(70~80℃)与哌嗪顺利完成亲核取代反应,再水解得诺氟沙星(8-1a),两步收率83%8-29a8-42a8-43aX=O,Y=CHCH3 8-43bX=S,Y=CH2工业上氧氟沙星(8-2a)的合成是由8-37与甲基哌嗪反应制得9,10-二氟-吡啶苯并噻嗪化合物8-46在DMSO中与1-甲基哌嗪反应,产物的1HNMR图上相应于哌嗪的甲基出现两个单峰,在低场区有二个单峰和二组双峰,这二组双峰的偶合常数分别为10.8Hz和8.8Hz,因此推测该反应形成了10-取代的产物芦氟沙星(8-2b)(8位H的偶合常数JH-F,ortho=10.8Hz)和9-取代的产物8-47(8位H的偶合常数JH-F,meta=8.8Hz),根据低场区的二个单峰或二组双峰的积分比,可以大致确定该混合物中两个化合物的比例,发现其比例随反应温度而略有变化[31],温度越高,越易形成8-47,表8-3反应条件与产物8-2b和8-47的比例化合物8-51因其8位有体积较大的溴原子,降低了7位氟的活性,与3-氨基氮杂环丁烷的反应要在100℃以上,持续24小时,由于长时间加热,引起3位脱羧的副反应,产物8-52的收率不足20%,用8-51的硼酸酯螯合物进行亲核取代也不能提高收率,但在8-51的反应体系中加氯化锂,60℃反应2小时,8-52的收率可达80%,锂离子的催化作用可能是它与3位羧基和4