氟喹诺酮药物的合成技术.ppt

氟喹诺酮药物的合成技术一、简介氟喹诺酮药物的结构1992年上市加替沙星（Gatifloxacin8-1i）氧氟沙星（Ofloxacin8-2a）帕珠沙星（Pazufloxacin8-2e）8.2、喹诺酮环的形成喹诺酮1位接有乙基的药物如诺氟沙星和洛美沙星等应用此法制备最为简便。取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在120~130ºC反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5该步反应的收率一般可达100%8-5不经分离在高温环合即构成喹诺酮环8-68-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星。8-5a8-6a8-10异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备和环合8-158-168-19aR=FX=H8-20a8-20b8-20c8-19bR=OCH3X=H8-19cR=FX=NO28-218-222aR=乙基8-22bR=环丙基8-22cR=24-二氟苯基8-19a8-238-25进一步合成马波沙星化合物8-26分别与NN-二甲基甲酰胺二甲基缩醛巯基乙氨反应得8-27后者环合得8-28再经水解得芦氟沙星(8-2b)[29]。8.3、N1的烃化反应8-6c分别以溴乙烷或TsOCH2CH2F为烃化剂可得8-30a或8-30b是合成洛美沙星或氟罗沙星的重要中间体[7]。8-14a脱去保护基后与11-二碘乙烷反应在1位和2位构成四元环化合物8-31是合成普利沙星的重要中间体[12]。1位直接引入环丙基可为环丙沙星等药物的制备开辟另一捷径这一课题一直是研究的热点至今仍无满意答案。溴代环丙烷的溴原子不够活泼难以发生环丙基化反应而溴代环丙烷的1位引入乙氧基后与8-6a反应可得到8-32后者经钠硼氢-三氟化硼还原可得8-18a[24]该法所用的试剂昂贵反应条件要求高无工业价值。对-氟硝基苯的氟原子较为活泼可与8-6a反应得8-33[25]经还原得化合物8-34[26]虽然理论上8-34经Schiemann反应应该得合成二氟沙星和沙拉沙星的中间体8-18b但未见该反应的成功报道。3位酯的水解8-18aR=环丙基8-35aR=环丙基8-29aR=乙基8-35bR=乙基二氟化合物8-9a也应在酸性条件下水解7位的亲核取代反应8-35bR=EtX=Cl8-1aR=Et8-39aR=EtX=Cl8-35aR=环丙基X=Cl8-1fR=环丙基8-39bR=环丙基X=Cl8-35cR=EtX=F8-40a与1-甲基哌嗪在吡啶中回流75h得化合物8-41a(收率34%)和8-41b(收率26%)；而8-40b在100℃反应2h仅得产物8-41a(收率73%)由于34-二氟苯胺(8-4b)的价格比3-氯-4-氟苯胺(8-4a)高很多工业生产不可能以前者为原料合成诺氟沙星由8-4a经8-29a制得的35b发生亲核取代时位置选择性不好曾经严重制约了诺氟沙星的生产成本和质量8-29a在ZnCl2的催化下与硼酸和乙酸酐反应形成硼酸酯螯合物8-42a在8-42a的结构中由于4位羰基上氧原子的孤对电子向硼的空轨道转移而这种电子转移比8-35b的氢键络合强得多极大地加强了羰基的吸电子作用活化了其对位（7位）的氯原子它在较低的温度（70~80℃）与哌嗪顺利完成亲核取代反应再水解得诺氟沙星（8-1a）两步收率83%8-29a8-42a8-43aX=OY=CHCH38-43bX=SY=CH2工业上氧氟沙星(8-2a)的合成是由8-37与甲基哌嗪反应制得910-二氟-吡啶苯并噻嗪化合物8-46在DMSO中与1-甲基哌嗪反应产物的1HNMR图上相应于哌嗪的甲基出现两个单峰在低场区有二个单峰和二组双峰这二组双峰的偶合常数分别为10.8Hz和8.8Hz因此推测该反