药物动力学在新药开发中的应用.ppt

第十五章药物动力学新药开发中的应用新药开发分为临床前研究和临床研究两个阶段。临床前药动动力学研究的目的：临床前药动动力学研究的意义临床药动动力学研究的目的临床药动动力学研究的内容第二节新药临床前药物动力学研究一、临床前药物动力学基本规定2、试验动物3.给药途径和给药剂量4.取样时间点安排5、药时曲线数据处理对于单次给药，要提供各受试动物血药浓度-时间数据及其平均值、原则差及曲线，以及重要药动学参数及平均值和原则差。
并对受试药物单次给药临床前药物动力学规律进行评价，判断与否符合线性动力学过程。对于多次给药，要提供受试动物初次给药后的血药浓度-时间数据、曲线和重要药动学参数；各动物3次稳态谷浓度数据；受试动物末次给药后的血药浓度-时间数据、曲线和有关参数，比较初次和末次的区别。
如用电子计算机处理数据,应指出所用程序名称（如DAS软件及版本）。二、临床前药物动力学研究内容1、药物吸取的研究整体动物试验或人体生物运用度试验，同步进行血管内给药的试验，提供绝对生物运用度。
在体、离体器官（如离体肠道）、细胞模型（如Caco-2细胞）吸取试验以论述药物吸取特性。caco-2（thehumancoloncarcinomacellline)吸取研究的内容2、药物的分布同位素标识物的组织分布试验应提供标识物的放化纯度、比活性、标识位置、给药剂量等。
提供放射分析的措施（如分析仪器）。
靶向制剂在体内的分布特性是研究重点。其指标重要有靶向指数等指标。3、药物与血浆蛋白的结合血浆蛋白结合率测定的试验措施-平衡透析法4、药物的代谢研究药物代谢产物的研究，包括药物在血液、尿液、胆汁等基质中代谢物的分离、构造鉴定等。
代谢研究的措施有体外法和体内法。体外法可采用重组酶反应体系、肝微粒体反应体系、转基因细胞系等。
研究的内容包括参与代谢反应的酶、反应的类型和途径、代谢产物、酶的诱导或克制等。5、药物的排泄总结第三节新药临床药物动力学研究一、新药临床药物动力学研究的基本规定
1、临床药物动力学研究的GCP规定
临床药动学全过程必须贯彻GCP的精神，GCP的关键就是保护受试者的安全。什么是GCP？2.受试药物的规定基本规定：Ⅰ期临床试验应选择健康受试者，一般男、女各半，不仅可理解药物在人体的药代动力学特点，同步也能观测到该药的药代动力学与否存在性别的差异。某些有性别针对性的药物，如性激素类药物，治疗前列腺肥大药物，治疗男性性功能障碍药物及妇产科专用药等则应选用对应性别的受试者。
年龄和体重
受试者年龄应为年满18岁以上的青年人和成年人，一般在18～45岁。
体重按体重指数＝体重（kg）／身高（m2）计算，一般在19～24范围内。在试验前应详细问询既往病史，作全面的体格检查及试验室检查。应无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，无药物过敏史。
HIV感染者、药物滥用者，近来三个月内献血或作为受试者被采样者，嗜烟、嗜酒者和近二周曾服过多种药物者均不适宜作为受试者。目的适应症患者药动学研究一般在Ⅱ、Ⅲ期进行，
肝肾功能损害患者一般在Ⅲ、Ⅳ期进行，
老年人药物动力学研究选择老年健康志愿者或患者，在Ⅰ~Ⅳ期进行。
儿科人群在Ⅰ~Ⅳ期进行。Ⅰ期受试者3.剂量确实定4、药时曲线的数据测定多剂量试验时，受试者人数与单剂量相似。
每日1次的给药方案，受试者禁食10h左右后，上午空腹服药；
每日2次的给药方案，受试者上午空腹服药，晚上至少在晚餐2h后服药；
每日3次的给药方案，受试者上午空腹服药，其他按间隔8h服药。
受试者集中在监护室内进行服药、采样和活动，一日三餐均应统一饮食。6.数据处理7.研究汇报1、健康志愿者药物动力学研究
在Ⅰ期进行。
包括：
单次给药和多次给药的药代动力学研究（以明确不一样剂量水平药物的ADME特性）
进食对口服药物药代动力学影响的研究（进食对药物口服吸取的影响）；
药物代谢产物的药代动力学研究（人体内与动物体内比较）；
药物－药物的药代动力学互相作用研究（药物互相作用对药动学的影响）。2、目的适应症患者的药代动力学研究
患者的疾病状态（心力衰竭、内分泌系统疾病、消化系统疾病等）也许会变化药物的体内药动学特性。
目的是明确药物在对应疾病状态下的药动学特点，为临床合理用药提供指导。
目的适应症患者药动学研究一般在Ⅱ、Ⅲ期进行，3、特殊人群的药代动力学研究3、特殊人群的药代动力学研究3、特殊人群的药代动力学研究总之，药物的临床药代动力学研究成果是制定临床研究方案和临床用药方案、指导临床合理用药的基础，是药物开发中不可或缺的重要研究内容之一。第四节药物动力学研究中的生物样品测定措施一、生物样品的特点：
(1)样品量少且浓度低取样量一般只有几毫升。生物样品中药物浓度很低，以1ml计，一般是μg级（最多），或ng级，甚至是pg级水平，因此常规的化