药物及生物活性小分子发现与分子设计ppt课件.ppt

药物及生物活性小分子发现
与分子设计3SwissTargetPredictionSwissTargetPrediction3D相似性计算：

18维特征实数向量：
每个分子通过ChemAxonmolconvert工具生成20个同分异构体；
超过20个时，选择能量最低的构象；不足20个时，则选择全部构象；

Manhattan距离：
构象x和y特征的曼哈顿距离计算公式：

最终的3D相似值计算公式：

dij是20×20组里最小曼哈顿距离，所以s’1是其中最大值。

2D相似性计算：

指纹描述分子：
分子指纹是一个多“位(bit)”的编码，每一位代表着某种预定义的子结构；
如果该子结构在某分子中存在；其分子指纹的对应位就是1，否则就是0；

谷本(Tanimoto)系数定量：
Tanimoto系数介于[0,1]之间；
如果A和B完全相同，交集等于并集，值为1；如果没有任何关联，交集为空，值为0；
对于分子指纹进行按位计算。结合3D和2D相似性得到预测分数：
3D相似阈值：s’1>0.65;2D相似阈值：s’2>0.3
正则化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65)，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3)
靶点预测分数(逻辑回归)：f(s1,s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1
Precision(精确度)-预测分数曲线：
该服务器中的所有分子根据分子尺寸进行分组，每组有一个随机组成的1000个分子的子集用来评价精确度；
采用留一交叉验证法：通过和其他配体分子比较，每个分子进行预测；
靶点的精确度曲线：真阳性个数/同一组所有分子的预测目标分子个数；
根据曲线将目标分数映射到可能性值。

交叉验证：
在给定的建模样本中，拿出大部分样本进行建模型，留小部分样本用刚建立的模型进行预报，并求这小部分样本的预报误差；
K折交叉验证：初始采样分割成K个子样本，一个单独的子样本被保留作为验证模型的数据，其他K-1个样本用来训练，交叉验证重复K次，10折交叉验证最为常用；
留一验证：只使用原本样本中的一项来当做验证资料，而剩余的则留下来当做训练资料

.ProstaglandinG/Hsynthase前列腺素合成酶
Estrogenreceptor雌激素接收体目的：
药物-药物相互作用（DDIs）可能导致严重的副作用，一些DDIs和药物-蛋白相互作用有关，因此分析药物-蛋白相互作用组（CPI）结构来预测DDIs是有价值的；

创新点：
根据上传分子的CPI构象，预测DDIs；
不集中在单一药物-蛋白相互作用，而是考虑了对于所有目标分子

优势：
同时预测PK(药代动力学)蛋白和PD(药效动力学)蛋白导致的DDIs；
预测模型的生物学原理简单；
交叉验证和独立验证中预测精度高，AUC达到0.85；
错误的配体-蛋白复合物偶联能被该预测方法最小化；
ROC曲线和P-R曲线：
ROC曲线：以真阳性率为纵坐标，假阳性率（1-特异度）为横坐标；
P-R曲线：以精确度为纵坐标，召回率（真阳性率）为横坐标；
根据曲线位置或曲线下面积(AUC)进行比较。
逻辑回归模型：Version1.0→Version2.0

改进：
采用逻辑回归模型代替先前的简单相加模型；
在集聚系数和倾向系数外，添加了ASA(可及表面积)和综合氨基酸指数。

优点：
相较SEPPA1.0,在灵敏度相同的情况下，SEPPA2.0假阳性率显著下降。
PEPITO,SEPPA1.0,DiscoTope-2,B-pred和Bpredictor五种服务器与SEPPA2.0进行比较，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最高。Bpredictor和Epitopa只能在给定阈值显示最佳效果。
SEPPA2.0在平衡灵敏度和特异性、降低假阳性率的同时保证较高的预测精度。
目的：
为了减少实验成本和之后药物开发失败的风险，使用计算机模拟药物毒性具有强大优势；

创新点：
分析已知半数致死量(LD50)化合物的2D相似性和有毒碎片识别

优势：
预测方法快速；
每个季度数据更新、服务器升级简单快速；
外部数据集检验表明ProTox比其它毒性预测性能更好药物预测可以减少实验成本；
预测方法主要是相似性的识别，非常依赖于已知药物的特性，但是耗时非常短；
在预测非常新的药物时结果较差，可以结合分子动力学模拟进行预测，对于已知性质要求低，但运算速度非常慢。谢谢