药物和生物活性小分子发现和分子设计专家讲座.pptx

药品及生物活性小分子发觉与分子设计3SwissTargetPredictionSwissTargetPrediction3D相同性计算：18维特征实数向量：每个分子经过ChemAxonmolconvert工具生成20个同分异构体；超出20个时，选择能量最低构象；不足20个时，则选择全部构象；Manhattan距离：构象x和y特征曼哈顿距离计算公式：最终3D相同值计算公式：dij是20×20组里最小曼哈顿距离，所以s’1是其中最大值。2D相同性计算：指纹描述分子：分子指纹是一个多“位(bit)”编码，每一位代表着某种预定义子结构；假如该子结构在某分子中存在；其分子指纹对应位就是1，不然就是0；谷本(Tanimoto)系数定量：Tanimoto系数介于[0,1]之间；假如A和B完全相同，交集等于并集，值为1；假如没有任何关联，交集为空，值为0；对于分子指纹进行按位计算。结合3D和2D相同性得到预测分数：3D相同阈值：s’1>0.65;2D相同阈值：s’2>0.3正则化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65)，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3)靶点预测分数(逻辑回归)：f(s1,s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1Precision(准确度)-预测分数曲线：该服务器中全部分子依据分子尺寸进行分组，每组有一个随机组成1000个分子子集用来评价准确度；采取留一交叉验证法：经过和其它配体分子比较，每个分子进行预测；靶点准确度曲线：真阳性个数/同一组全部分子预测目标分子个数；依据曲线将目标分数映射到可能性值。交叉验证：在给定建模样本中，拿出大部分样本进行建模型，留小部分样本用刚建立模型进行预报，并求这小部分样本预报误差；K折交叉验证：初始采样分割成K个子样本，一个单独子样本被保留作为验证模型数据，其它K-1个样本用来训练，交叉验证重复K次，10折交叉验证最为惯用；留一验证：只使用原本样本中一项来当做验证资料，而剩下则留下来当做训练资料药物和生物活性小分子发现和分子设计专家讲座ProstaglandinG/Hsynthase前列腺素合成酶Estrogenreceptor雌激素接收体目标：药品-药品相互作用（DDIs）可能造成严重副作用，一些DDIs和药品-蛋白相互作用相关，所以分析药品-蛋白相互作用组（CPI）结构来预测DDIs是有价值；创新点：依据上传分子CPI构象，预测DDIs；不集中在单一药品-蛋白相互作用，而是考虑了对于所有目标分子优势：同时预测PK(药代动力学)蛋白和PD(药效动力学)蛋白造成DDIs；预测模型生物学原理简单；交叉验证和独立验证中预测精度高，AUC到达0.85；错误配体-蛋白复合物偶联能被该预测方法最小化；ROC曲线和P-R曲线：ROC曲线：以真阳性率为纵坐标，假阳性率（1-特异度）为横坐标；P-R曲线：以准确度为纵坐标，召回率（真阳性率）为横坐标；依据曲线位置或曲线下面积(AUC)进行比较。逻辑回归模型：Version1.0→Version2.0改进：采取逻辑回归模型代替先前简单相加模型；在集聚系数和倾向系数外，添加了ASA(可及表面积)和综合氨基酸指数。优点：相较SEPPA1.0,在灵敏度相同情况下，SEPPA2.0假阳性率显著下降。PEPITO,SEPPA1.0,DiscoTope-2,B-pred和Bpredictor五种服务器与SEPPA2.0进行比较，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最高。Bpredictor和Epitopa只能在给定阈值显示最正确效果。SEPPA2.0在平衡灵敏度和特异性、降低假阳性率同时确保较高预测精度。目标：为了降低试验成本和之后药品开发失败风险，使用计算机模拟药品毒性含有强大优势；创新点：分析已知半数致死量(LD50)化合物2D相同性和有毒碎片识别优势：预测方法快速；每个季度数据更新、服务器升级简单快速；外部数据集检验表明ProTox比其它毒性预测性能更加好药品预测能够降低试验成本；预测方法主要是相同性识别，非常依赖于已知药品特征，不过耗时非常短；在预测非常新药品时结果较差，能够结合分子动力学模拟进行预测，对于已知性质要求低，但运算速度非常慢。谢谢