阿立哌唑的合成工艺.doc

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齐鲁药事ＯｌＰａｍａｕｉｒｉｈｒｃｔａ垒ｕｅｃ口

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药物研究?

阿立哌唑的合成工艺
刘爱芹，于胜海，霞沈
（东省医学科学院药物研究所济南２０６；１济南宏济堂制药有限责任公司济南２００）山５０２．５１０

摘要：目的考察阿立哌唑的合成路线。方法以７一羟基一３４一二氢一２１，（Ｈ）一喹喏酮为原料，Ｏ一溴丁基化和缩经合反应合成阿立哌唑。结果阿立哌唑总收率为８％，元素分析、外光谱确证化学结构正确。结论该合成路线适于工１经红
业化生产。关键词：立哌唑阿合成

中图分类号：９文献标识码：文章编号：６２―７３（０５０―０６―０Ｒ５Ｂ１７７８２０）３１６２

ＳｎｈｓｓｏｉｉａｏｅｙｔｅｉｆＡｒｐｐｒｚｌ

Ｌｉ―ｉＹｕＳｅｇｈｉＳｅａｕＡｉｑｎ，ｈｎ―ａ，ｈｎＸｉ

（ｎｔｕｅｏｔｒｄｃ。ｈｎｏｇＡｃｄｍｙｏｄｃｌｃｎｅｊ’ａ２０６ＩｓｉｔｆｔＭａｅｉＭｅｉＳａｄｎａｅｆａａＭｅｉａＳｉｃ。ｉｎｎ。５０２；ｅ
１ｊ’ａｏ￣ｉｎｈｒｃｕｉｌｉｔｏｐｒｔｎＪ’ａ５１０．ｉｎｎＨｎｔｇＰａｍａｅｔａＬｍｉｄＣｒｏａｉ，ｉｎｎ２００）ａｃｅｏ

ＡｂｔａｔＯｊｃｉｅＴｔｄｈｙｔｅｉｍｅｈｄｏｒｉｒｏｅＭｅｈｄＳａｔｇｆｍ－ｙｒｘｄ一４ｄｈｄｏ２１ｓｒｃ：ｂｅｔｏｓｕｙｔｅｓｎｈｓｔｏｆＡｉｐａｌ．ｔｏｓｔｒｎｒ７ｈｄｏｉｅ３，－ｉｙｒ－（Ｈ）ｖｓｐｚｉｏ
ｑｉｏｏｅａｄｕｄｒｏｎｂｏｂｔｌｔｎａｄｃｎｅｓｔｉｅｃｉｎ，ｉｉｒｚｌｓｓｎｈｓｚｄＲｅｕｔＡｒｐｐａｏｅｗａｏ―ｕｎｌｎ，ｎｎｅｇｉＯ－ｒｍｏｕｙａｉｎｏｄｎａｏｎｒａｔｇｏｏＡｒｐｐａｏｅｗａｙｔｅｉｅ．ｓｌｓｉｉｒｚｌｓｃｎｆｍｅｙｅｅｅｔｌｎｌｓｎＲ．ｅｔｔｌｙｅｄｗａ１％．ｎｌｓｏＴｈｔｏｕｔｂｅｆｒｉｄｓｒａａｕａｔｒ．ｉｒｄｂｌｍｎａａａｙｉａｄＩＴｈｏａｉｌｓ８ｓＣｏｃｕｉｎｅｍｅｈｉｓｉａｌｏｕｔｉｌｄｓｎｍｎｆｃｕｅＫｅｒｓＡｒｉｒｚｌ；ｙｔｅｉｙｗｏｄ：ｉｐａｏｅｓｎｈｓｓｐ

阿立哌唑是喹喏酮类衍生物，日本Ｏｔｕａ公司研制，由ｓｋ并与Ｂｉｏ―Ｍｙｒｓｓｕｂｒｔｓｅｅｑｉｂ公司共同开发，于治疗精神分用裂症、双极情感性精神障碍以及伴有阿尔茨海默痴呆的精神障碍，２０于０２年通过美国ＦＡ认证。它是第三代新型的抗Ｄ精神病药物，作用机制不同于现有的抗精神病药物，它是部分Ｄ２受体激动剂，伴有部分５并ＨＴ。ａ受体激动作用和５ｚ受体拮抗作用。ＨＴａ
合成路线

甲酰胺中］滴加速度不能过快。１５，约．ｈ滴完，后继续加热然回流２，置１，滤，洗两次。干得白色粉状固体ｈ静ｈ过水烘
３．ｇ收率８％。９６。８

２一［．７４一［４一（。２３一二氯苯基）一１一哌嚷］氧基］丁
一

３４一二氢一２（Ｈ），１一喹喏酮的制备在１０ｍｌ００圆底烧瓶中加入７４一溴代丁氧基）一３，一（４

一

二氢一２１一喹喏酮６．ｇ０２１及１一（。（Ｈ）００（．ｍｏ）２３一二氯

苯基）嚷盐酸盐６．ｇ及碳酸钾溶液（酸钾３ｇ溶解在哌９６碳６６０蒸馏水中）在９０ｍｌ。０～９℃的水浴上加热。拌反应约５搅

４。然后，应液冷却到４℃，滤析出固体，固体用ｈ反０过此２０蒸馏水（两次）后，９０乙酸乙酯萃取，压４ｍｌ分洗用０ｍｌ减蒸馏至１３体积，余物冷却到０～５，滤析出固体，／剩℃过此
…
～

固体用１０乙酸乙酯洗涤后，０～６℃减压干燥３，２ｍｌ５０ｈ可得
。Ｈ

到９．ｇ阿立哌唑精品，率９％，度９％，点１０８４收２纯９熔４～

实验方法

１１４＂Ｃ。元素分析分子式Ｃ３Ｈ７Ｉｏ；素分析：２２Ｃ２２元Ｎ３Ｃ：
６．０，Ｈ：６１％，Ｎ：１．０，Ｃ：１．％；Ｉ（ｒ３３％．５０３％Ｉ４９ＲＫＢ，

１一（．７４一溴代丁氧基）一３，４一二氢一２１一喹喏（Ｈ）酮的制备
于１０ｍｌ颈瓶中，入７一羟基一３４一二氢一２００三加，（Ｈ）１一喹喏酮２７（．５１、酸钾６．ｇＯ５１及二４．ｇ０１ｍｏ）碳９Ｏ（．ｍｏ）

ｃｍ）３９，９６８３１７１７，１２，０，８：１１２３，２０，６９，３５１９１６７０
讨论

以此方法合成阿立哌唑，一步反应中１４一二溴丁烷第，与７一羟基一３４一二氢一２１一喹喏酮