结直肠癌的化疗联合靶向药物治疗.pptx

会计学术后辅助化疗指征结直肠癌常用化疗药物结直肠癌化疗方案FOLFOX4方案（Q2W，共12周期）FOLFIRI方案（Q2W，共9周期）XELOX方案（Q3W，6周期）/目前常见应用于临床的靶向治疗药物如下：1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂
易瑞沙(Gefitinib,Iressa,吉非替尼)
埃罗替尼(Erlotinib,Tarceva)
被用于治疗晚期非小细胞肺癌。2.抗EGFR单克隆抗体
西妥昔单抗(Cetuximab,C225)
特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体
被用于治疗晚期结直肠癌。3.抗VEGF单克隆抗体
贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)
人源化抗VEGF单抗,
治疗晚期大肠癌,在缓解率生存期、疾病进展时间等方面有明显疗效4.其他分子靶向治疗药物
临床已使用较广泛的有:利妥昔单抗(美罗华)治疗B细胞淋巴瘤、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗乳腺癌、甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗胃肠道间质瘤,临床均已证明了其有效性。结直肠癌靶向治疗（一）西妥昔单抗（C-225）肿瘤生长的血管依赖性理论：肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素OPUS试验进行分析：西妥昔单抗+FOLFOX方案，对KRAS野生型的患者能获得良好的疗效，而BRAF基因突变型的患者也可以从西妥昔单抗中获益，

但对KRAS突变型患者不仅不能获益，反而有害，与CRYSTAL研究结果相一致，

这样确定可KRAS基因检测在mCRC中的作用，在接受西妥昔单抗治疗前必须对KRAS基因进行检测，

KRAS基因及其突变特征RAS蛋白与EGFR临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益西妥昔单抗的用药及特点：其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响帕尼单抗或为RAS野生型mCRC治疗新选择抗EGFR单克隆抗体－不同的特点34%鼠源蛋白
ASPECCT：研究设计---期望得到帕尼单抗组
OS非劣效于西妥昔单抗组的结果(Zpc评分<-1.96)
ASPECCT：主要入组标准ASPECCT：基线特征ASPECCT：OSASPECCT：PFSASPECCT：客观缓解率ASPECCT：不良事件总结ASPECCT：特别关注的≥3级不良事件发生率ASPECCT：结论ASPECCT：点评讨论点综上所述：KRAS基因状态与抗EGFR单克隆抗体的疗效存在相关性，西妥昔单抗或帕尼单抗联合化疗对KRAS野生型患者获益显著，而对突变型患者无效。转移性结直肠癌一线化疗联合帕尼单抗的生物预测因素：KRAS,NRAS和BRAF欧洲健康机构明确指出:西妥昔单抗和帕尼单抗只能用于KRAS基因野生型的转移性结直肠癌的治疗，
全RAS野生型患者中，两组的ORR和PFS无显著性差异
全RAS野生型患者中，西妥昔单抗组一线治疗的OS显著改善(差异7.5个月，HR=0.70)
RAS突变性患者中，西妥昔单抗联合FOLFIRI较贝伐珠单抗联合FOLFIRI无获益

结论：
强烈推荐对于转移性结直肠癌患者，在起始治疗前检测RAS状态(KRAS/NRAS)，
全RAS野生型患者一线接受西妥昔单抗治疗后有临床相关的生存获益
KRAS基因成为第一个结直肠癌分子靶向药物治疗的分子标志。也是迄今为止第一个可以预测抗EGFR单抗疗效的分子生物标志。

（二）贝伐单抗Bevacizumab
贝伐单抗：抑制VEGF产生的3个效应
靶向VEGF的贝伐单抗联合ＦＯＬＦＯＸ4和ＦＯＬＩＲＩ等多种化疗方案产生协同作用：
BEAT试验在41个欧美国家开展，共入组1965例晚期结直肠癌初治患者，接受任意一种贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗
贝伐+单药氟尿嘧啶、
贝伐+氟尿嘧啶+奥沙利铂
或贝伐+氟尿嘧啶+CPT-11

直至疾病进展。结果发现总体TTP达到11.3个月，PFS10.8个月，OS为22.7个月，且各实验组没有显著差异，体现了贝伐珠单抗的疗效不依赖于所联合的化疗方案。
1、贝伐单抗+FOLFOX4方案，2、单纯FOLFOX4组，3、贝伐单抗单药方案，
1、贝伐单抗+FOLFIRI方案，2、单纯+FOLFIRI方案，3、贝伐单抗单药方案，
1、贝伐单抗+XELOX方案，2、安慰剂+XELOX组，

无论患者KRAS基因是否有突变，均可从中获益。

对于KRAS野生型，联合贝伐组可使中位PFS和总OS期分别延长6.1个月（13.5对7.4）和10.1个月（27.7对17.6），对于KRAS突变型，联合组仍能使中位PFS和总OS期分别延长3.8个月（9.3对5.5）和6.3个月（19.9对13.6）

基于此项研究结果，
2004年美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFL作为mCRC的一线化疗方案。但是耐药的晚期结直肠癌患者贝伐单抗单独用药效果不佳，必须联合化疗