曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105399725A(43)申请公布日2016.03.16(21)申请号201510749702.4(22)申请日2015.11.06(71)申请人杭州华东医药集团新药研究院有限公司地址310012浙江省杭州市文二路391号西湖国际科技大厦C903(72)发明人李国琴周新波胡秀荣郑鹛赵琛吕裕斌(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书2页说明书16页附图8页(54)发明名称曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途(57)摘要本发明提供了一种新的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂曲格列汀化合物，其半琥珀酸盐、水合物、新晶型药，含有它们的药物组合物和在制备糖尿病疾病药物中的用途。本发明提供的新晶型含有0.5个琥珀酸分子，减少了非活性成分的摄入，相对毒性低且有效成分含量更高，在制剂中应用更安全、有效，也更适用于高剂量制剂的临床应用。与现有曲格列汀琥珀酸盐晶型相比，本发明提供的新晶型稳定性好，有利于固体制剂湿法制粒或制成液体制剂，而且便于药物制造、存储、运输；本发明提供的新晶型纯度高，用药更安全。CN105399725ACN105399725A权利要求书1/2页1.曲格列汀半琥珀酸盐，具有结构式如式(I)：2.曲格列汀半琥珀酸盐的水合物，具有结构式如式(II)：其中n＝1.0～2.5。3.根据权利要求2所述曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型Ⅰ为三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为：α＝85.87～85.89°，β＝87.30～87.32°，γ＝83.36～83.38°，晶胞内分子数Z＝2；其中n＝2.0～2.5，优选2.25。4.根据权利要求3所述晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：4.7，9.5，11.3，11.8，12.5，15.8，17.0。5.根据权利要求4所述晶型Ⅰ，其特征在于，在以下位置具有特征峰：4.7，9.5，11.3，11.8，12.5，15.8，17.0，18.8，19.1，19.7，21.3，21.8，22.6，25.1，25.6，26.8。6.根据权利要求3～5中任一项所述晶型Ⅰ，其特征在于，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。7.根据权利要求3～5中任一项所述晶型Ⅰ，其特征在于，具有如图5所示的DSC差热分析图，包含4.1％～5.1％的质量损失。8.根据权利要求2所述曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型Ⅱ为单斜晶系，P21空间群，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝100.404(27)°，γ＝90.00°，2CN105399725A权利要求书2/2页其中n＝1。9.根据权利要求8所述的晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：4.6，9.3，12.7，13.2，14.3，15.5，16.8。10.根据权利要求9所述的晶型Ⅱ，其特征在于，在以下位置具有特征峰：4.6，9.3，12.7，13.2，14.3，15.5，16.8，18.7，20.5，21.8，22.4，23.5。11.根据权利要求8～10中任一项所述晶型Ⅱ，其特征在于，具有如图6所示的X-射线粉末衍射图。12.根据权利要求8～10中任一项所述晶型Ⅱ，其特征在于，具有如图8所示的DSC差热分析图，包含约2.3％的质量损失。13.制备根据权利要求3～5任一项所述的晶型Ⅰ或8～10任一项所述的晶型Ⅱ的方法，包括如下步骤：将曲格列汀加入到溶剂中，加热回流溶解，加入琥珀酸，反应体系中曲格列汀的质量与溶剂的体积的比为1:3～20g/ml，曲格列汀和琥珀酸的摩尔比为2:1，所述的回流温度为30～80℃，搅拌15～120min，转至室温后搅拌1～24h后，抽滤，在40～50℃的温度下真空干燥。14.根据权利要求13所述的制备方法，其中所述的制备晶型Ⅰ的溶剂选自正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或多种以任意比例混合的溶剂，优选异丙醇和四氢呋喃以任意比例混合的溶剂，更优选异丙醇和四氢呋喃体积比为1:2～3；制备晶型Ⅱ的溶剂为选自乙腈、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或多种以任意比例混合的溶剂，优选乙腈和水以任意比例混合的溶剂,更优选乙腈和水的体积比为10～15:1。15.一种药物组合物，包含权利要求1所述的曲格列汀半琥珀酸盐、权利要求2所述的曲格列汀半琥珀酸盐的水合物、权利要求3～5任一项所述的晶型Ⅰ、权利要求8～10任一项所述的晶型Ⅱ。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备成适合经口给药的片剂、胶囊剂