氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107531699A(43)申请公布日2018.01.02(21)申请号201680022826.5(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司720(22)申请日2016.02.1901代理人赵苏林李炳爱(30)优先权数据62/1183032015.02.19US(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61K31/444(2006.01)2017.10.19A61K31/4375(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61K31/506(2006.01)PCT/US2016/0186122016.02.19A61P1/16(2006.01)(87)PCT国际申请的公布数据A61P13/12(2006.01)WO2016/134223EN2016.08.25A61P1/00(2006.01)A61P11/00(2006.01)(71)申请人赛弗卢尔生命科学公司地址美国马萨诸塞州(72)发明人B.C.阿斯库古谷建权利要求书6页说明书66页附图1页(54)发明名称氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途(57)摘要本发明涉及式I的氟化化合物以及合成这些化合物的方法。本发明还涉及含有本发明的氟化化合物的药物组合物，以及通过向需要其的患者给药这些化合物和药物组合物来治疗纤维化、黄斑变性、糖尿病性视网膜病（DR）、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿的方法。CN107531699ACN107531699A权利要求书1/6页1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：Z是、或Q是或X是CR4或N；Y是CR4或N；R1是H、F、Cl、被1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子取代的C1-C4烷基、或被0、1、2、3、4、5、6或7个氟原子取代的C1-C6烷氧基；R2和R3各自独立地是H、F、CH2F、CHF2或CF3，条件是R2和R3之一不为H；各个R4独立地是H、CH2F、CHF2或CF3；和R51和R52各自独立地是H、F或Cl；条件是式I的化合物含有至少一个氟原子，并且条件是当Z是或，R1不为H、F或Cl，并且R51和R52各自为H时，则X和Y的至少一个是CR4，并且R4是CH2F、CHF2或CF3。2.权利要求1的化合物，其中Q是。3.权利要求2的化合物，其中X是N且Y是CR4。4.权利要求2的化合物，其中X和Y各自是CR4。5.权利要求2的化合物，其中X和Y各自是N。6.权利要求2的化合物，其中至少一个R4是H。7.权利要求2的化合物，其中至少一个R4是CH2F、CHF2或CF3。8.权利要求7的化合物，其中至少一个R4是CF3。9.权利要求2的化合物，其中R1是H。10.权利要求2的化合物，其中R1是F、Cl、被1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子取代的C1-C4烷基或被0、1、2、3、4、5、6或7个氟原子取代的C1-C6烷氧基。11.权利要求10的化合物，其中R1是直链C1-C4或支链C3-C4烷基，并被1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子取代。12.权利要求11的化合物，其中R1是被1、2或3个氟原子取代的甲基。13.权利要求12的化合物，其中R1是CF3。14.权利要求10的化合物，其中R1是直链C1-C6或支链C3-C6烷氧基，并被0、1、2、3、4、5、6或7个氟原子取代。2CN107531699A权利要求书2/6页15.权利要求14的化合物，其中R1是被0、1、2或3个氟原子取代的甲氧基。16.权利要求15的化合物，其中R1是OCF3或OCHF2。17.权利要求2的化合物，其中R51和R52各自是H。18.权利要求2的化合物，其中R51和R52之一是H，并且另一个是F或Cl。19.权利要求2的化合物，其中R51和R52各自是F或Cl。20.权利要求1的化合物，其中Q是。21.权利要求20的化合物，其中R2是F。22.权利要求20的化合物，其中R2是F且R3是H。23.权利要求20的化合物，其中R2是CH2F、CHF2或CF3。24.权利要求20的化合物，其中R3是F。25.权利要求20的化合物，其中R3是F且R2是H。26.权利要求20的化合物，其中R3是CH2F、CHF2或CF3。27.权利要求20的化合物，其中R2和R3各自是F。28.权利要求1的化合物，具有式II或其药学上可接受的盐或溶剂合物：。29.权利要求1的化合物，具有式IIIa或IIIb或其药学上可接受的盐或溶剂合物：或其中Z’是。30.权利要求1的化合物，具有式IVa或IVb或其药学上可接受的盐或溶剂合物：或其中R4’是CH2F、CHF2或CF3