一种知母皂苷AI的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107913283A(43)申请公布日2018.04.17(21)申请号201711323668.X(22)申请日2016.02.20(62)分案原申请数据201610092985.42016.02.20(71)申请人通化华夏药业有限责任公司地址134100吉林省通化市通化县快大茂镇黎明工业区(72)发明人赵筱萍王毅邹敬韬(74)专利代理机构通化旺维专利商标事务所有限公司22205代理人王伟(51)Int.Cl.A61K31/7048(2006.01)C07J71/00(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图3页(54)发明名称一种知母皂苷AI的制备方法(57)摘要本发明公开了知母皂苷AI作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的用途及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。本发明还公开了一种治疗糖尿病的药物组合物，包含作为有效成分的知母皂苷AI。本发明还公开了一种知母皂苷AI的制备方法。中药有效成分知母皂苷AI具有抑制DPP-4活性的作用，为糖尿病的防治提供新的药物选择。本发明还公开了一种知母皂苷AI的制备方法，采用大孔树脂与制备液相色谱相结合的提取工艺，可以快速准确地得到知母皂苷AI。CN107913283ACN107913283A权利要求书1/1页1.一种知母皂苷AI的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将知母粉碎后加入甲醇中，超声提取，获得提取液；(2)将提取液浓缩成浸膏，与大孔树脂进行拌样，装柱后用乙醇-水洗脱，合并知母皂苷AI流分的洗脱液，浓缩干燥后得粗品；(3)将粗品溶解在无水乙醇中，采用制备液相色谱纯化，对目标流分进行浓缩、干燥，得到所述知母皂苷AI。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，依次用水、浓度≤40%的乙醇洗脱杂质，再收集浓度≥95%的乙醇洗脱的洗脱液。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，制备液相色谱条件为：色谱柱填料SB-C18，21.2mm×250mm，7μm；流动相为水-乙腈，两者的体积比为70:30，流速为5~10mL/min；柱温为25~35℃；收集21~24min时间段内的流分即为目标流分。2CN107913283A说明书1/5页一种知母皂苷AI的制备方法技术领域[0001]本申请是名称为“知母皂苷AI作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂及制备方法和用途”发明专利申请的分案申请，申请号：201610092985.4，申请日：2016.2.20。[0002]本发明涉及中药化学领域，具体涉及知母皂苷AI作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂及制备方法和用途。背景技术[0003]糖尿病是一种以高血糖为特征的常见内分泌代谢性疾病。近年来，随着人民生活水平的提高、生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病的发病率不断升高。另外，餐后高血糖和高胰岛素血症是发生糖尿病大血管并发症的独立危险因素。虽然有用于治疗糖尿病综合征的药物，但是今天在对糖尿病病人的治疗中最具有挑战的目标仍然是使血糖水平尽可能地接近正常。[0004]近年来，在糖尿病新药开发领域，从胰岛素的新剂型，到降糖药的新作用机制，如GLP-1类似物，DPP-IV抑制剂和SGLT-2抑制剂等，都取得了极大的进展。[0005]人体摄入的碳水化合物经过小肠上皮细胞的酶(如淀粉酶和α-葡萄糖苷酶)的水解作用生成葡萄糖之后，才被吸收进入血液循环。DPP-4作为一种丝氨酸蛋白酶，在肠道中高表达，它能够分解肠道细胞分泌的肠促胰岛素(GLP-1)。通过抑制DPP-4活性，而阻断其分解GLP-1，使GLP-1能够持续发挥刺激胰岛素分泌、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生等作用，从而降低血糖。[0006]自2009年至今，我国相继批准引进了全球新一代二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂类药物西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和西格列汀双胍等6个药物。DPP-4抑制剂是近年研发的一种新型口服降糖药，目前在临床使用越来越广泛，不同的DPP-4抑制剂在结构和药物代谢动力学上虽存在明显差异，但所有DPP-4抑制剂均显示出相近的降糖效果和良好的安全性，因此这一类药物也被越来越多地应用在降血糖临床治疗上。从而推动了国内糖尿病治疗市场的快速发展。[0007]现有的DPP-4抑制剂大多为化学合成小分子，源于中药的DPP-4抑制剂还少见报道。[0008]从已知的具有一定降糖效果的中药方中提取有效成分，进而分析有效成分的化学组成、作用机理，是筛选药用化合物的一种有效途径。消渴安胶囊是目前治疗2型糖尿病的临床经验方，具有清热生津、益气养阴、活血化瘀的功效，具有一定的降血糖作用。其处方包括地黄、知母、黄连、地骨皮、枸杞子、玉竹、人参、丹参八味药材。本课题组在前期研究中从消