丁烯酸内酯类化合物的制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108929293A(43)申请公布日2018.12.04(21)申请号201710380103.9A61P3/04(2006.01)(22)申请日2017.05.25C12P17/16(2006.01)C12P17/04(2006.01)(71)申请人上海交通大学医学院附属仁济医院C12R1/66(2006.01)地址200127上海市浦东新区东方路1630号(72)发明人林厚文孙雅婷杨帆(74)专利代理机构上海顺华专利代理有限责任公司31203代理人陆林辉(51)Int.Cl.C07D307/60(2006.01)C07D407/06(2006.01)A61K31/365(2006.01)A61P3/08(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称丁烯酸内酯类化合物的制备方法和用途(57)摘要本发明涉及医药技术领域，具体是丁烯酸内酯类化合物及其制备方法和在Ⅱ型糖尿病和α葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。所述的化合物是由土曲霉Aspergillusterreus发酵产生，其化学结构如下所示，并具有很强的α葡萄糖苷酶抑制活性，为开发治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物提供了新的候选化合物。CN108929293ACN108929293A权利要求书1/1页1.丁烯酸内酯类化合物(–)-asperteretalD，(+)-asperteretalD和asperteretalE，其化学结构如式(I)所示：2.一种如权利要求1所述的丁烯酸内酯类化合物(–)-asperteretalD，(+)-asperteretalD和asperteretalE的制备方法，其特征在于，所述的丁烯酸内酯类化合物是从土曲霉的发酵培养物中分离得到的。3.根据权利要求2所述的丁烯酸内酯类化合物(–)-asperteretalD，(+)-asperteretalD和asperteretalE的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：a、发酵，制备土曲霉发酵培养物，收集发酵液，通过纱布过滤使菌丝体与发酵液分离，发酵液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；b、上述乙酸乙酯萃取部位经SephadexLH-20凝胶柱色谱分离，以CH2Cl2:MeOH＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.A-Fr.D；Fr.C用减压硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，根据薄层色谱TLC分析结果合并得到组分Fr.C1-Fr.C6，Fr.C2经过反相中压和反相半制备高效液相，45％乙腈水，流速3.0mL/min，检测波长254,210nm，得到一对外消旋体，经手性柱分离得到化合物(–)-asperteretalD和(+)-asperteretalD；Fr.D经反相中压分离得到组分Fr.D1-Fr.D7，Fr.D3经过反相半制备高效液相分离，42％乙腈水，流速3.0mL/min，检测波长254,210nm，得到化合物asperteretalE。4.根据权利要求3所述的丁烯酸内酯类化合物(–)-asperteretalD，(+)-asperteretalD和asperteretalE的制备方法，其特征在于，所述步骤a制备土曲霉发酵培养物的方法包括以下步骤：将活化的土曲霉接入种子培养基中，28℃，220rpm，摇床培养72h得种子液，将种子液以10％的接种量接到发酵培养基中，28℃，220rpm，摇床震荡培养10天，获得菌株的发酵培养物；所述的种子培养基和发酵培养基的配方为每升培养基中含有：甘露醇20g、麦芽糖20g、CaCO315g、葡萄糖10g、谷氨酸钠10g、酵母提取物3g、玉米浆1g、KH2PO40.5g、MgSO4·7H2O0.3g、海盐30g、蒸馏水1L。5.一种如权利要求1所述的丁烯酸内酯类化合物(–)-asperteretalD，(+)-asperteretalD或asperteretalE，或其药用盐，在制备α葡萄糖苷酶抑制剂、Ⅱ型糖尿病药物或肥胖症药物中的用途。6.一类α葡萄糖苷酶抑制剂、Ⅱ型糖尿病药物或肥胖症药物，其包含有效量的如权利要求1所述的丁烯酸内酯类化合物(–)-asperteretalD，(+)-asperteretalD或asperteretalE，或其药用盐作为活性成份。7.土曲霉在制备如权利要求1所述的丁烯酸内酯类化合物(–)-asperteretalD，(+)-asperteretalD或asperteretalE中的应用。2CN108929293A说明书1/5页丁烯酸内酯类化合物的制备方法和用途技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，具体地说，是三个从土曲霉(Aspergill