含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯衍生物、其合成方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号(10)授权公告号CNCN102838571102838571B(45)授权公告日2014.12.03(21)申请号201210358667.XA61K31/5377(2006.01)(22)申请日2012.09.25A61K31/496(2006.01)A61P31/10(2006.01)(73)专利权人郑州大学审查员南艳地址450001河南省郑州市高新区科学大道100号(72)发明人徐海伟刘宏民王航徐超(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通合伙)41104代理人时立新(51)Int.Cl.C07D307/58(2006.01)A61K31/365(2006.01)权利要求书1页权利要求书1页说明书8页说明书8页(54)发明名称含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯衍生物、其合成方法和用途(57)摘要本发明公开了一类新型穿心莲内酯衍生物，尤其涉及含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯衍生物、其合成方法和用途，属药物化学领域。其具有如下结构通式：其制备方法简单方便、条件温和、不需要官能团保护脱保护、直接制备、收率高，可以方便地制备出穿心莲内酯衍生物。体外抗菌活性评价结果表明，本发明所提供的新型穿心莲内酯衍生物对白色念珠菌等真菌具有明显的抑制作用，可应用于制备抗真菌药物。CN102838571BCN1028357BCN102838571B权利要求书1/1页1.具有如下结构的含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯衍生物的药物应用，其特征在于：将其作为活性成份，用于制备抗真菌药物中。2.如权利要求1所述的含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯的药物应用，其特征在于，将其作为活性成份与制药中可以接受的辅助成份混合后，按常规的制药方法和工艺要求，制成用于抗真菌的外用型药物制剂。2CN102838571B说明书1/8页含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯衍生物、其合成方法和用途技术领域[0001]本发明涉及一类新型穿心莲内酯衍生物，尤其涉及含γ-亚基丁烯内酯穿心莲[0002]内酯衍生物、其合成方法和用途，属药物化学领域。背景技术[0003]近年来,随着免疫缺陷宿主的不断增多，抗生素的大量使用，皮质激素、免疫抑制剂广泛应用于人体，器官移植、白血病、艾滋病等严重疾病的发生，使深部真菌感染发病率不断升高，真菌病原菌的种类也在不断发生变化。同时氮唑类药物的耐药现象日趋严重，所以开发新型抗真菌药物迫在眉睫。[0004]不饱和内酯类化合物的重要性众所周知，特别是γ-亚基取代的丁烯内酯类化合物，从海生动植物到陆生植物，再到青苔和真菌类代谢物等无处不在。天然γ-亚基丁烯内酯类化合物及其衍生物或者类似物表现出了各种不同的生物活性，如：抗菌、杀虫、植物性毒素以及抗炎、抗病毒活性、抗人体六大肿瘤等。[0005]穿心莲内酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲Andrographispaniculata(Bum.f.)Nees中提取的二萜类内酯化合物，是中药穿心莲的主要成分之一，具有清热解毒、凉血消肿等功能。现代药理学研究表明，穿心莲内酯及其衍生物具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗肿瘤、抗心血管疾病、免疫调节、保肝利胆及抗生育等作用。[0006]在本申请人前期的研究成果基础上，对穿心莲内酯进行修饰，合成含有γ-亚基丁烯内酯结构单元新型穿心莲内酯衍生物，研究其抗真菌活性，对进一步研究新型抗真菌药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。发明内容[0007]为此，本发明目的在于提供一种具有较好抗真菌活性的含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯衍生物。[0008]本发明的另一个目的是提供其合成新方法。本发明再一个目的是提供所述化合物在抗真菌药物方面的应用。[0009]为实现本发明目的，技术方案如下：[0010]一类新型穿心莲内酯衍生物，它们具有如下结构通式：[0011]3CN102838571B说明书2/8页[0012]式Ⅰ中：R1为氢；R2为单取代或多取代的卤代苯基、五元或六元杂环取代苯基或甲氧基苯基等。优选如下化合物：[0013][0014]。[0015]一种制备上述化合物的方法，它包括下列步骤：[0016]4CN102838571B说明书3/8页[0017]步骤1：将化合物1溶于溶剂中，在酸性条件下水解得化合物2。其中所用的溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃其中之一或其中任意两种的混合物；所用的酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸其中之一或其中任意两种或三种的混合物，其用量为化合物1摩尔量的0.5～5倍。反应经历的时间为4-30h，反应的温度为30-110℃，反应完毕，经处理得化合物2。[0018]步骤2：将化合物2和不同的醛溶于溶剂中，在碱催化下反应得通式Ⅰ所示的穿心莲内酯衍生物。其中所用的溶剂为甲醇、乙醇