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药物靶标在新药研发中的作用--

药物靶标在新药研发中的作用

【摘要】药物靶标是指存在于组织细胞内与药物相互作用,并赋予药物效应的特定
分子，绝大多数为蛋白质，包括多种受体、酶等。近年来，随着分子生物学研究的深
入，尤其是人类基因组和蛋白质组学的研究，药物靶标已经成了研发新药的重要手段。
该文综述了药物靶标的发现、基于靶标的药物设计及其在新药研究中的应用前景。

【关键词】药物靶标药物设计靶向治疗

所谓药物靶标（drugtarget）是指细胞内与药物相互作用，并赋予药物效应的特
定分子。98%以上的药物靶标属于蛋白质。其中几乎50%以上属于G蛋白耦联受体
（GPRs）、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶、锌金属肽酶、丝氨酸蛋白酶、核激素
受体以及磷酸二酯酶等6个家族。从理论上说，作为药物靶标的蛋白质必须能以适当
的化学特性和亲和力结合小分子化合物，并与疾病相关。具体来说，作为药物靶标的
蛋白质必须在病变细胞或组织中表达，并且在细胞培养体系中可以通过调节靶标活性
产生特定的效应，最后这些效应必须在动物模型中再现。最终，证明药物在人体内有
效之后，才能真正确证药物靶标的价值［1］。只要找到了药物作用的靶标分子就能根
据其特点开发和设计药物，以及进行靶向治疗。近年来大量分子生物学技术的出现，
尤其是基因组学、生物信息学、蛋白质组学、质谱联用技术及生物大分子相互作用分

析技术（BIA）等推动了从纷繁复杂的细胞内生物大分子中发现特异性的药物作用靶标
分子的进程。

1药物靶标的发现

1.1以基因组学、生物信息学为基础发现药物靶标基因组学技术在药物靶标发现

中的应用主要体现在以下两个方面：确认致病蛋白质的综合策略(glbalstrategy)和致
病蛋白质部分表征的靶标专一策略(target–speifistrategy)［2］。前者注重于对致
病相关基因序列、蛋白质序列等分子信息的分析，包括计算机同源校准（在宿主和病
原基因组之间进行同源性比较分析，进而找出致病基因序列）、差别基因表达分析及
整体蛋白组分析；后者侧重于对疾病相关基因（靶基因）功能的分析，包括基因敲除

(geneknkut)，反义RNA和核酶抑制以及计算机模拟对基因产物结构和功能的预示
［3］。另外，基因组学技术在靶标的验证方面也有重要作用。人类遗传学

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(huangenetis)、生物信息学(biinfratis)、表达图谱(expressinprfiling)、代谢途
径分析(pathayanalysis)、基因敲除(geneknkut)、过量表达(verexpressin)、基因筛
选(gene-t-sreen)等技术可以在基因组水平上高通量大规模筛选和确证靶基因及疾病
相关遗传标记［4］。在生物信息学方面，应用INVDK软件进行计算机搜寻药物靶标是
一个很便捷的途径，此软件可同时寻找数个中草药有效成分的治疗靶标，并同已知实
验结果进行比较。研究结果显示该软件具有实际应用潜力及在普及型计算机上可进行
运算的可行性。此方法除用于研究药物或先导化合物的未知靶标外，亦可用来研究中
草药的作用机理［5］。

1.2以蛋白质组学为基础发现药物靶标研究表明，人体内可能存在的药物作用靶
标约有3000～15000个，而统计结果显示，目前发现的药物靶标不到500个，这说明
还有大量的药物作用靶标未被发现［6］。大多数药物靶标都是在生命活动中扮演重要
角色的蛋白质，如酶、受体、激素等。通过蛋白质组学的方法比较疾病状态和正常生
理状态下蛋白质表达的差异，就有可能找到有效的药物作用靶标，其中应用较多的是

二维凝胶电泳（2-DE）和质谱分析（S）技术。在2-DE中，蛋白质样品根据其等电点
和相对分子质量的不同而分离，在得到的电泳图谱中，疾病状态和正常生理状态的蛋
白质染色斑点的分布会出现差异，以此为线索，可以发现新的药物靶标［7］。例如

Hanash等［8］用2-DE分析急性淋巴细胞性白血病(ALL),发现一个高表达的多肽p18
有磷酸化和非磷酸化两种形式。研究证明，抑制p18的表达和磷酸化能有效地抑制肿
瘤细胞的增殖［9］。因而，有希望以p18为靶标构建合适的药物治疗ALL。质谱分析
（S）技术具有高通量、敏感性强的特点，能根据相关序列识别蛋白质。其主要作用是
识别不同样品中大量相关蛋白质的差异，根据这些差异来筛选可能的疾病相关蛋白，
然后与临床实验作比较，以确定真正的靶标蛋白［7］。在蛋白质组学研究中，进行

2-DE和S研究还需要使用许多其他相关技术。如样品的制备和分离技术、蛋白质结构
的分析技术、生物信息学技术等。利用蛋白质组学技术发现药物靶标的一般流程是：

样品制备（saplepreparat