创新药物研发——酶的作用.ppt

药物设计DrugDesign尚鲁庆南开大学药学院[e-mail]ofMedicine上市后1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年。
阿司匹林治疗范围极广，包括感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿痛等，还能预防手术后血栓形成、心肌梗塞和中风，故俗称它为“万灵药”。青霉素的著名传奇始于1928年，伦敦圣玛丽医院的弗莱明医生在他并不整洁的实验室的一个的培养皿里发现了一株霉菌，在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。在以后的实验中，弗莱明发现青霉菌的分泌物能杀死很多种细菌。但他又发现青霉素-这种当时还未知的成分-不稳定而且它的抗菌活性短暂。这一株霉菌后来被发现是青霉(Penicilliumnotatum)。因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素(盘尼西林,Penicillin）。ThreeClassicalMedicineGenome人类基因组计划(HumanGenomeProject,HGP)是由美国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动的。美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达30亿美元的人类基因组计划。按照这个计划的设想，在2005年，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。换句话说，就是要揭开组成人体4万个基因的30亿个碱基对的秘密。人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗登月计划并称为三大科学计划。HumanGenomeProjectSourcesoftargetsEnzymesasTargetsSubstrate-Enzyme-DrugKineticsofenzyme-catalyzedreactionsActivationofEnzymeInhibitionofEnzymePGsandCOXDesignofCOXInhibitorsDesignofCOXInhibitorsDesignofCOXInhibitors4.MoleculeStructureofCOX-2InhibitorsAngiotensinconvertingenzyme(ACE)inhibitorACEinhibitorACEinhibitorComplexedstructureofcaptoprilandACE酯化后活性，减少ADR，也可用-COOH替代3D-StructureandActiveSiteofACESARofACEinhibitorHIVReverseTranscriptaseInhibitorsHIVReverseTranscriptaseInhibitorsHIV-1RTandDNAcomplex2.Non-neucleosideinhibitorHMG-CoA还原酶结构示意图HMG-CoAReductaseinhibitorhttp://www.moh.gov.cn/http://www.moh.gov.cn/http://www.moh.gov.cn/CancerCancerCancerAnticancerdrug
亚硝基脲类作用机制cisplatinEnzymeanticancerdrugdesignIto,K.;Nakajima,Y,;Onohara,Y.;etal.
J.Biol.Chem.2006.E-publication
Ito,K.;Nakajima,Y,;Onohara,Y.;etal.
J.Biol.Chem.2006.E-publication
EnzymeanticancerdrugdesignNaturalInhibitorsofAPNSyntheticInhibitorsofAPNComputerAidedDrugDesign(CADD)
图中绿色（G）和黄色区域(Y)代表立体场对化合物的影响,绿色区域表示在该区域附近引入体积大的基团所增加的立体场有利于提高活性,黄色区域则表明该区域附近不易引入大的取代基Receptorbaseddrugdesign(基于受体的药物设计)首先要建立大量化合物（例如几十至上百万个化合物）的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”（docking），通过不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象），寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算