一种镍催化的不对称氢酰胺化制备手性α-氨基硼酸/硼酸酯的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114716466A(43)申请公布日2022.07.08(21)申请号202210526440.5(22)申请日2022.05.16(71)申请人南京大学地址210023江苏省南京市栖霞区仙林大道163号南京大学(72)发明人朱少林张遥(74)专利代理机构南京知识律师事务所32207专利代理师吴频梅(51)Int.Cl.C07F5/02(2006.01)B01J31/22(2006.01)C07B53/00(2006.01)权利要求书2页说明书20页附图12页(54)发明名称一种镍催化的不对称氢酰胺化制备手性α-氨基硼酸/硼酸酯的方法(57)摘要本发明公开了一种镍催化的不对称氢酰胺化制备手性α‑氨基硼酸/硼酸酯的方法。在金属镍盐、手性配体、氢源、添加剂等作用下，使烯烃和酰胺化试剂溶于有机溶剂中进行反应，得到区域选择性和对映选择性优秀的手性α‑氨基硼酸/硼酸酯。本方法原料易得，催化剂简单，操作简便，利用本方法可以合成一系列含有手性α‑氨基硼酸/硼酸酯的药物(生物活性)分子，如Vaborbactam。CN114716466ACN114716466A权利要求书1/2页1.一种镍催化的不对称氢酰胺化制备手性α‑氨基硼酸/硼酸酯的方法，其特征在于：包括以下步骤：将金属镍类催化剂、手性配体L*、氢源、添加剂溶于有机溶剂中，然后加入烯基硼酸/硼酸酯和酰胺化试剂混合物反应后，经分离纯化得到目标的手性α‑氨基硼酸/硼酸酯化合物其中，1)R1为原烯烃的取代基，为氢原子、烷基、酯基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、硅醚、芳2基、卤素中的任一种；2)R为酰胺化试剂的取代基，为烷基、烯基、芳基、炔基中的一种；3)BR2为硼酸或硼酸酯。2.根据权利要求1所述的镍催化的不对称氢酰胺化制备手性α‑氨基硼酸/硼酸酯的方34535法，其特征在于：BR2为硼酸(‑B(OH)2)、硼酸酯(‑B(OR)2、‑B(NRR)2中的任一种，其中R‑R为氢原子、烷基、芳基、酰基中的一种或多种)。3.根据权利要求1所述的镍催化的不对称氢酰胺化制备手性α‑氨基硼酸/硼酸酯的方法，其特征在于：具体制备方法反应路线如下：4.根据权利要求1所述的镍催化的不对称氢酰胺化制备手性α‑氨基硼酸/硼酸酯的方法，其特征在于：金属镍类催化剂：手性配体：氢源：离子添加剂：质子添加剂：烯烃：亲电试剂：有机溶剂的用量比为摩尔：摩尔：摩尔：摩尔：摩尔：摩尔：摩尔：体积mL＝0.01‑0.50：0.01‑1.0：1.5‑4.0：0.1‑5.0：0.1‑10.0：1.0‑3.0：1.0‑3.0：0.2‑5.0。5.根据权利要求1所述的镍催化的不对称氢酰胺化制备手性α‑氨基硼酸/硼酸酯的方法，其特征在于：所述的金属镍盐是碘化镍、碘化镍水合物、氯化镍、氯化镍六水合物、氯化镍乙二醇二甲醚复合物、溴化镍、溴化镍三水合物、溴化镍二乙二醇二甲醚复合物、溴化镍乙二醇二甲醚复合物、双‑(1,5‑环辛二烯)镍复合物、硝酸镍六水合物、高氯酸镍六水合物、四氟硼酸镍六水合物、乙酰丙酮镍、氟化镍、氟化镍四水合物、三氟甲磺酸镍、乙酸镍水合物、双三苯基膦二氯化镍、双(三苯基膦)二溴化镍、1,3‑双(二苯基膦)丙烷二氯化镍、(1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、四(三苯基膦)镍中的任一种。6.根据权利要求1所述的镍催化的不对称氢酰胺化制备手性α‑氨基硼酸/硼酸酯的方法，其特征在于：所述的手性配体L*为具有以下结构的任一种，包括其对映异构体：2CN114716466A权利要求书2/2页其中，R6‑R17为手性配体上的取代基，为氢原子、烷基、酯基、氨基、取代胺基、膦酰基、膦酰胺基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、硅醚、硫醚、硒醚、烯基、芳基、炔基、氰基、异氰基、卤素中的任一种。7.根据权利要求1所述的镍氢催化烯基硼酸/硼酸酯的不对称氢酰胺化的方法，其特征在于：所述的氢源为聚甲基氢硅氧烷、三甲氧基氢硅烷、三乙氧基氢硅烷、二乙氧基甲基氢硅烷、二甲氧基甲基氢硅烷、苯基氢硅烷、二苯基氢硅烷、三苯基氢硅烷、硼烷及其复合物、频那醇硼烷、烷基溴和锰粉的组合、烷基溴和锌粉的组合、电化学还原、光催化还原剂中的任一种。8.根据权利要求1所述的镍氢催化烯基硼酸/硼酸酯的不对称氢酰胺化的方法，其特征在于：所述的离子添加剂为氯化锂、氯化钠、溴化锂、溴化钾、溴化镁、溴化镁水合物、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化锌、碘化镁、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种。9.根据权利要求1所述的镍氢催化烯基硼酸/硼酸酯的不对称氢酰胺化的方法，其特征在于：所述的质子添加剂为水、醇、酚、胺类化合物、硫醇、硫酚中的一种或多种。10.根据权利要求1所述的镍氢催化烯基硼酸/硼酸酯的不对称氢酰胺化