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FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍

审评五部王海学彭健
复方制剂是药品研发和评价中的常见品种类型。随着单组分药物研发成本和筛选难度的不断增加，以
及临床联合用药治疗方案的不断优化，复方制剂又成为药物研发的热点。FDA近年来批准上市的很多新药
是复方制剂，主要用于临床上需经常采用联合用药治疗的疾病。复方制剂研发的目的多是希望提高疗效和
/或降低单药的某些不良反应，因此在其非临床研究中应重点比较单药和复方制剂在药效学和安全性方面的
可能变化。在非临床安全性研究评价中，应重点分析复方制剂中单药间可能的相互作用，进而根据这些相
互作用可能带来的安全性问题进行相应的非临床安全性研究。美国FDA于2005年2月刚发布了供企业参
考的复方制剂非临床安全性评价的指导原则草案[GuidanceforIndustry：NonclinicalSafetyEvaluationof
DrugCombinations，2005]，WHO也在2004年发布过相关指导原则[GuidelinesforRegistrationofFixedDose
CombinationMedicinalProducts,2004]。本文参考FDA指导原则草案，对复方制剂非临床安全性评价中的
考虑要点，如组方类型、单药间可能的相互作用、附加试验研究等进行介绍，以期对我国复方制剂的非临
床安全性研究和评价提供一些技术思路，供大家参考。
复方制剂中的组方药物有三种类型：1）均为已上市药物；2）一种或一种以上为新化合物，另一种或
一种以上为已上市药物；3）两种或两种以上均为新化合物。不同类型复方制剂的非临床研究考虑的侧重
点可能不同。FDA评价联合用药非临床研究时主要关注合用后的特点：如合用的毒理学、药代动力学、治
疗适应症和用药人群等。
本文将对以上三种不同类型复方制剂分别进行介绍。
I.两种或两种以上已上市药物组成复方制剂的非临床安全性评价
对于由两种或两种以上已上市药物组成的复方制剂，一般认为单药会有充分的临床或非临床信息，但
应比较单药与复方制剂的适应症是否相同。如用于急症治疗的药物可能缺乏支持长期用药的非临床资料，
与其它药物联合用于长期治疗时可能需要进行附加的非临床研究。
A.安全性考虑如果单药已有足够的临床和非临床安全性资料以支持复方制剂的适应症，FDA建议对
复方制剂应从以下几方面因素进行考虑，再权衡是否需要采取进一步的非临床研究：
1.先前人体的联合用药经验。FDA建议注册申请人尽量提供人体中单药合用的用药信息，同时也建
议注册申请人提交已发表资料的复印件。这些资料也许无法提供全部的安全性信息，但可提供联合用药的
依据。
2.单药在动物与人体的用药信息,以及动物试验研究（药代动力学、药效学、毒理学）与人体相关研
究信息的一致性。
3.可能的药效学相互作用：药物可能竞争相同受体或具有相似生理功能。
4.可能的药代动力学相互作用：药代动力学相互作用的产生可能有多种方式，有些可以在体内进行监
测而有些则不能。一个药物可能改变另一个药物的吸收、排泄、组织分布，或改变代谢类型或速率。药物
也可能竞争性结合血浆蛋白，引起某个药物的游离型浓度升高和组织吸收增加。
5.毒理学的相互作用：若单药的毒性靶器官相似，复方制剂中单药的无毒剂量会降低或单药对毒性靶
器官的毒性会增强。FDA建议关注单药的全部毒理学信息（如一般毒性、生殖毒性、致癌性和安全药理学
（心血管、CNS和呼吸系统）。
6.单药的安全范围。如果某一单药的安全范围较窄，在临床治疗的暴露水平存在严重毒性，应特别关
注单药间的相互作用，尤其当毒性是不可逆或在临床无法进行监测时。
7.可能竞争或改变同一酶或其它细胞内分子的内源物质水平或活性，如两个氧化剂同时给药可能导致
内源性谷胱甘肽的耗竭。
8.可能的化学相互作用：一个药物可能化学修饰另一个药物（如一个药物可能氧化、甲基化、乙酰化
另一个药物），这可能会产生新化合物（可能产生新的毒性）。
9.一个药物可能影响另一个治疗急症药物的有效性。
B.非临床研究建议某些情况下，复方制剂中单药及联合用药均有足够的临床用药信息，此时再要
求进行非临床研究可能是不必要的。例如，治疗HIV的药物研究指导原则中指出，以前已被批准用于治疗
HIV病人的药物用于复方制剂时可不要求进行体外的试验研究，因为联合用药的有效性和安全性已经在临
床得到评价，或在药品说明书中介绍过，或已有研究文献报道。两个或两个以上药物联合用药时，若复方
制剂具有足够的临床用药信息，对此类复方制剂进行申报，建议注册申请人与审评相关部门讨论是否需要
进行其它的非临床安全性评价。
另一方面，对单药的用药信息和复方药物的相互作用评价后，如果没有证据显示存在可能的相互作用，
则基本可认为在临床I期前没有必要进行复方药物合用